강력한 새로운 약물 발견 방법 이용해서 독특한 항-당뇨 화합물 발견

KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2015-12-11

스크립스연구소(The Scripps Research Institute (TSRI))의 과학자들이 강력한 새로운 약물 발견 기술을 이용해서 새로운 작용 기전을 가진 항-당뇨 화합물을 확인했다. 인쇄에 앞서서 Nature Communications에 온라인으로 실린 이 발견은 새로운 종류의 당뇨 치료로 이어질지도 모른다. 그만큼 중요하게도, 그것은 연구자들이 원하는 방식으로 세포 수용체들을 활성화시키는 약물 후보들을 빠르게 찾을 수 있게 해주는 새로운 기술의 잠재성을 증명해보였다. “이론상, 우리는 기존의 약제들보다 더 강력하고 부작용이 더 적은 질병 치료법을 찾기 위해서 이 기술을 이 연구에서 우리가 표적으로 하는 것과 같이 수백 가지의 다른 수용체들에 적용할 수 있다. 그것은 매우 생산적인 캠퍼스간 협력이었고, 그래서 우리는 잠재적 치료 표적들을 알아내는데 계속 협력해 나가면서, 그 성공을 기반으로 하기를 바라고 있다”고 TSRI의 플로리다 주피터(Jupiter) 캠퍼스의 조교수이며 그 연구의 선임 연구자인 Patricia H. McDonald가 말했다. McDonald의 연구실은 그 연구에 대해서 TSRI의 라호야(La Jolla) 캠퍼스에 있는 면역화학 Lita Annenberg Hazen 교수인 Richard A. Lerner의 실험실과, 그리고 TSRI의 다른 그룹들과 협력했다. Lerner는 새로운 치료제를 찾기 위해서 큰 라이브러리의 항체나 단백질들을 생성하고 스크리닝하는 기술들을 개척했다. 더 나은 활성자를 위한 탐색 3년 전에, Lerner와 동료들은 자가분비 선택(autocrine selection)이라고 불리는 기술을 고안해냈는데, 이것은 과학자들이 주어진 세포 수용체에 결합할 뿐만 아니라, 또한 그것을 활성화시켜서 원하는 치료 효과를 일으키는 것들을 찾기 위해서 분자들의 매우 거대한 라이브러리를 스크리닝할 수 있게 해준다. 그 이래로, Lerner 연구실과 협력하는 과학자들은 그 기술을 사용해서 다른 효과들과 함께 감기 바이러스 감염을 억제하고 적혈구 생산을 촉진하고 암 세포들을 죽이는 새로운 분자들을 찾았다. 이러한 새 연구에서, Lerner와 그의 연구실은 미국에서만 3000만 명에 영향을 주는 것으로 추정되는 수명을 짧게 하는 질병인 2형 당뇨와 연관된 수용체를 표적으로 하기 위해서 그 기술을 이용했다. 알려진 대로 GLP-1 수용체는 췌장에 있는 인슐린을 생산하는 “베타 세포들”에 의해서 발현된다. 이 수용체를 활성화시키는 여러 약물들—GLP-1 수용체 작용약이라고 불리는 약물들—이 이미 2형 당뇨병을 치료하기 위해서 승인되었다. 이 사례에서, TSRI 팀의 목표는 독특한 방식으로 GLP-1 수용체를 활성화시키는 분자를 찾는 것이었다. GLP-1 수용체는 G 단백질 공역 수용체(G protein-coupled receptors (GPCRs))라고 알려진 큰 수용체 군에 속한다. 과학자들은 최근에 한 분자가 GPCR을 활성화시킬 때, 그것이 반드시 세포 안에서 한 가지의 생화학적인 신호들을 개시하는 것은 아니라는 것을 알게 되었다. 실제로, 대부분의 GPCR 작용약들은—이른바 G 단백질이라고 부리는 것을 통하는 것 하나와 베타-어레스틴(beta-arrestin)이라고 알려진 단백질을 통하는 또 다른 하나—다수의 구별되는 경로들을 통해서 신호들을 개시한다. 어떤 경우에는, 이들 경로들 중에서 단지 하나만을 주로 활성화시키는 “편향된 작동약”이 둘 다를 활성화시키는 것보다 더 잘 작용할 것이다.이 경우에, Lerner와 그의 연구실은 GLP-1 수용체의 G 단백질 경로를 우선적으로 활성화시킬 분자를 찾기 위해서 GPCRs와 대사성 질환의 전문가인 McDonald와 팀을 이뤘다. 처음에, 이 연구의 공저자이며 선임 과학자인 Hongkai Zhang을 포함해서 Lerner의 연구실에 있는 연구자들은 독 있는 도마뱀(Gila monster lizards)의 독에서 발견된 작은 단백질(펩티드)인 GLP-1 수용체 작용약인 Exendin-4를 기반으로 하는 후보 분자들의 라이브러리를 만들었다; 이 단백질의 합성 버전은 이제 2형 당뇨 약물로서 사용되고 있다. Zhang은 Exendin-5의 한 쪽 끝—보통 G 단백과 베타-어레스틴 경로들을 활성화시키는 끝—을 달리함으로써 약 100만 개의 새로운 펩티드들을 만들었다.“아이디어는 이들 많은 변종들 중 적어도 하나는 베타-어레스틴 경로를 활성화시키지 않으면서 G-단백질 경로를 활성화시킬 GLP-1 수용체의 모양에서 변화를 유도할 것이라는 것이었다”고 Zhang은 말했다. 자가분비 선택 시스템을 이용해서, Zhang과 동료들은 이 변종 펩티드들을 빠르게 스크리닝하고 마침내 GLP-1 수용체의 G-담백질 경로를 강하고 선택적으로 활성화시키는 P5를 격리시켰다. 건강한 쥐에서의 초기 시험은 P5가—같은 효과를 위해서 필요한 Exendin-4의 용량의 약 백분의 일에서—당 내성을 촉진하는데 잘 작용하는 것을 보였다. TSRI의 라호야 캠퍼스에 있는 부교수이며 단백질 전문가인 Philip E. Dawson은  충분한 양의 P5를 합성했고 McDonald와 그녀의 연구실은 배양된 세포와 쥐에서 보다 발전된 시험들을 수행했다. 다른 기전 Exendin-4와 다른 GLP-1 수용체 작용약들은 부분적으로 췌장 세포들이—근육과 지방세포들에게 혈액으로부터 포도당을 끌어내도록 신호들 주어서 혈당 수준을 낮추는—인슐린을 더 많이 생산하도록 강하게 자극함으로써 작용한다.McDonald와 그녀의 팀은 비록 P5가 당뇨병의 표준적인 쥐 모형들에서 Exendin-4와 동등하거나 더 나음에도, 그것이 인슐린 생산을 단지 약하게 자극한다는 것을 알아냈다. “우리는 그것을 기대하지 않았지만, 인슐린을 자극하는데 덜 의존한다는 것은 베타 세포들에 대한 스트레스가 적다는 것을 의미할 수 있기 때문에 실제로 그것은 훌륭한 발견이었다”고 이 연구의 공저자이며 McDonald 연구실에 있는 과학자인 Emmanuel Sturchler는 말했다. 더 연구하면서, 그 팀은 펩티드가 쥐들을 더 뚱뚱하거나 무겁게 하지는 않지만, 그것이 새로운 지방 세포들의 성장을 개시한다는 것을 알아냈다. 전형적인 비만과 연관된 당뇨병에서, 지방 세포들은 그 수가 많아지는 것이 아니라, 더 크게 자라고, 그것들이 더 크게 자라면서, 그것들은 인슐린에 대해 반응하는 능력을 잃는다(인슐린 내성). P5와 함께 지방 세포들의 증식은 그 세포들에서 인슐린 감도의 증가의 신호와 함께 나타나서, 펩티드가 부분적으로 인슐린 내성을 완화시킴으로써 작용한다고 암시하고 있다. Exendin-4는 포만감을 유도해서, 쥐들(와 사람들)이 보통 식품 섭취를 줄여서, 몸무게를 줄이게 한다. 그러나, 연구자들은 P5가 이 기전이 없어서 식욕이나 몸무게에 대한 효과가 없는 것으로 보인다는 것을 알아냈다. “P5의 작용 기전은 Exendin-4와 매우 다른 것으로 드러났고 우리는 이 발견이 새로운 치료제로 이어질 수 있을 것이라고 생각하고 있다”고 Sturchler는 말했다. 그 팀은 이제 P5를 새로운 당뇨병 약물로 개발할 기회를 찾고 있다. 연구자들은 또한 이것을 기초적인 GPCR 생물학에서의 발견이면서 독특하고 잠재적으로 귀중한 성질들을 가진 GPCR을 표적으로 하는 화합물들의 많은 발견들 중 하나로 보고 있다. McDonald와, Lerner, Zhang, Dawson, Sturchler 이외에, 그 논문 “Autocrine selection of a GLP-1R G-protein-biased agonist with potent antidiabetic effects"의 공저자들은 Jiang Zhu, Ainhoa Nieto, Philip A. Cistrone, Jia Xie, LinLing He, Kyungmoo Yea, Teresa Jones, Rachel Turn, Peter S. Di Stefano, Patrick R. Griffin 등이다. 이 연구는 부분적으로 JPB 재단과 Zebra Biologics사의 지원을 받았다.