항암치료를 위한 microRNA를 전달하는 새로운 방법

KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2015-12-14

20년 전, 과학자들은 microRNA라고 불리는 짧은 RNA의 한 종류가 세포의 유전자 발현(gene ｅxpression)을 미세조절하는데 도움을 줄 수 있다는 사실을 발견한 바 있다. 일부 microRNA의 파괴 혹은 손실은 암과 관련이 있으며, microRNA를 조절함으로써 종양을 치료할 수 있는 가능성을 높여 주었다. 종양 세포에 microRNA를 전달하는 방법을 사용하는 치료법을 개발하는 것은 어려운 것으로 증명되었다. 그러나 MIT 연구팀은 RNA 가닥을 삼중 나선(triple helix)형태로 꼬고 생체적합성 겔(biocompatible gel)에 내장시키는 방법을 사용함으로써, 효율적으로 RNA 가닥을 전달할 수 있을 뿐만 아니라 실험용 쥐에서 종양의 크기를 크게 줄이는데 사용될 수 있음을 보여주었다. 본 기술을 사용하여 연구팀은 암으로부터의 생존율을 크게 향상시켰으며, 이것은 종양 억제 microRNA를 발현시킴과 동시에 암을 유발하는 RNA를 비활성화시켰다. 또한 연구팀은 본 방법이 다른 종류의 RNA, DNA 및 다른 치료용 분자를 전달하는데 이용될 수 있을 것으로 믿고 있다. MIT 산하 의료공학연구소(Institute for Medical Engineering and Science)의 연구과학자이자 브리검 여성병원(Brigham and Women’s Hospital)의 조교수인 Natalie Artzi는, 본 기술이 관심있는 유전자를 전달하기 위한 플랫폼이 될 것이라고 평가하였다. 본 연구는 항암 치료를 위한 국소 부위에 유전자 물질을 전달하는 것의 전망을 밝혀주고 있으며, 삼중 구조는 RNA의 안정성, 세포에 의한 흡수 및 형질주입(transfection) 효과를 개선하고 있다. Artzi는 12월 7일 Nature Materials ("Self-assembled RNA-triple-helix hydrogel scaffold for microRNA modulation in the tumour microenvironment")지에 게재된 연구의 책임저자이다. 본 연구의 주저자는 박사과정 연구원인 João Conde이다. 국소 유전자 치료 이 새로운 기술은 암 과학자들로 하여금 좀 더 선택적 치료의 설계를 가능하게 할 것이다. 암은 전신질환으로 여겨지고 있다. 그러나 일부 경우에, 고형 상태의 종양은 국소 유전자 치료 혹은 화학요법의 효과를 볼 수 있다. 새로운 시스템을 개발하기 위해, 연구팀은 Artzi 등이 이전에 개발해 두었던 재료의 장점을 이용하였다. 이 재료는 조직 접착제(tissue glue)인 덱스트란(dextran) 및 덴드리머(dendrimer)로 알려진 두 가지 고분자를 이용해 만들었다. 본 연구에서, 연구팀은 덴드리머가 microRNA와 자가조립하는 능력을 조사하였다. 우선, 세 가닥의 microRNA를 엮어서 삼중 나선구조로 만들어서 단일 가닥 혹은 두 가닥 RNA에 비해 안정성을 크게 향상시켰다. 이런 삼중 구조를 덴드리머 분자와 결합시키고, 덱스트란을 주입가능한 형태의 겔에 포함시켰다. 이 물질을 종양 위에 위치시키면 이 겔이 서서히 microRNA-덴드리머 입자를 방출하면, 종양 세포에 의해 흡수된다. 이 입자들이 세포 내로 유입되면, 효소가 삼중 나선구조를 세 가닥의 microRNA로 분리시킨다. MicroRNA는 DNA의 신호를 세포의 단백질 결합 기구(protein-building machinery)에 전달하는 메신저 RNA 분자를 파괴해 유전자 발현을 변경시킨다. 인간의 게놈은 1,000 microRNA 이상을 암호화하는데, 이들 중 상당수는 적절한 기능을 수행하지 못하면 질병을 일으킨다. 본 연구에서 연구팀은 두 가지의 microRNA 가닥과 나선 구조를 안정적으로 유지시키는 역할만을 하는 세 번째 가닥을 전달하였다. 이들 가닥 중 한 가지는 암세포를 무력화시키는 miR-205라고 불리는 실제 존재하는 microRNA의 기능을 모방한 것이다. miR-221이라고 불리는 부위는 암세포를 종종 과활성화시킨다. 연구팀은 세 가지 가장 흔한 암 마커(에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체 및 Her2)가 결핍된 종양을 가진 실험용 쥐에서 microRNA 전달 플랫폼을 실험하였다. 이런 종양은 보통 치료하기가 매우 어렵다. 삼중 나선구조의 microRNA를 이용한 실험용 쥐의 치료는, 표준 화학요법보다 훨씬 큰 효과성을 보여주었다. 삼중 나선구조를 이용함으로써 종양은 90%가 감소하였고 쥐는 75일까지 생존할 수 있었다. 다른 치료법(동일 microRNA 단일 가닥 혹은 이중 가닥을 이용한 치료법)에서의 생존기간이 1주일 미만인 것과 비교하면 괄목한 만한 성과이다. 본 연구에서 사용한 microRNA 조합은, 암 세포가 성장하고 다른 세포에 부착되는 것을 방해하는 역할을 한다는 것을 연구팀은 발견하였다. 목표의 확인 연구팀은 이제 다른 종류의 종양에 대적할 수 있는 microRNA 조합을 탐색하고 있다. 이런 전달 기술은 유방암, 결장함 및 뇌 종양과 같은 고형종양(solid tumor)에 가장 효과적으로 작용할 것이라고 연구팀은 밝혔다. 이런 종류의 microRNA 치료법은 종양이 전이되는 것도 억제할 수 있다. 일부 microRNA 서열은 전이(metastasis)라고 알려진 과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 이미 밝혀졌다. 연구팀은 또한 이 기술을 활용해 다른 종류의 핵산(nucleic acids)을 전달하는 기술을 연구하고 있다. 여기에는 유전자 치료를 위한 RNA 간섭 및 DNA를 위한 siRNA(short interfering RNA)가 포함되어 있다. 그림 1> 많은 microRNA 가닥을 포함하고 있는 구의 확대영상 그림 2> 삼중 나선구조 microRNA 입자가 내장된 하이드로겔이 MIT 과학자들에 의해 개발되었으며, 실험용 쥐의 암 치료를 위해 사용되었다. 1-close up.jpg 2-hydrogel.jpg http://www.nanowerk.com/nanotechnology-news/newsid=42065.php