| KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2015-02-05 |
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 TWEAK (Tumor necrosis factor (TNF)–like weak inducer of Apoptosis)와 Fn14 (fibroblast growth factor-inducible molecule 14)는 리간드와 수용체의 짝으로 고형 암들에서 과다발현되어 있다. TWEAK:Fn14 신호전달은 MAPK, AKT와 NF-kB 경로 활성화를 통해 다양한 암발생 과정들을 조절한다. 캐나다 오타와 병원 암 센터 (Ottawa Hospital Cancer Center)의 그렌우드 고스 (Glenwood D. Goss) 박사 연구팀은 TWEAK IgG1k 단일항체인 RG7212를 이용한 임상 I 상을 Fn14 이 발현되는 발전된 고형암을 갖고 있는 환자들을 대상으로 시행했다. 등록된 환자들을 대상으로 200에서 7,200mg 수준으로 주사량을 증가시켜 1, 2, 3주 마다 치료를 시도했다. 1차 목적은 복용량과 안전성 프로파일를 결정하는 것이다. 2차 목적은 TWEAK:Fn14 신호전달의 차단, 종양 증식, 면역세포의 종양 침투와 약물동력학을 조사하는 것이다. 치료를 받은 54명의 환자들에서 RG7212는 복용량과 연관된 독성이 관찰되지 않았다. 부작용과 연관된 95% 이상이 ½ 급으로 제한적이었다. 약물 동력학(Pharmacokinetics)은 주사량과 비례했고 반감기는 11일에서 12일 정도였다. 약역학적(Pharmacodynamic) 변화는 수용성과 전체 TWEAK 리간드의 제거와 종양 Ki-67 와 TRAF1에서의 감소를 포함한다. RG7212 치료는 BRAF 와일드 타입 흑색종 환자에서 종양이 감소했고 항종양 효과와 동일한 약역학적인 변화를 보였다. RG7212 는 뛰어난 관용성과 유리한 약동력학을 보여주었다. 약동력학적인 결과는 감소된 TWEAK:Fn14 신호전달과 일치했다. 종양 감소와 연장된 질환의 안정성은 집중적으로 치료된 고형암 환자들에서 관찰되었다. 이러한 결과들은 다음 단계의 RG7212의 치료 가능성을 희망적인 결과로 보여주고 있다. TWEAK는 인터페론 감마와 혼합되어 사용될 때 세포사멸 작용을 갖는 TNF 슈퍼패밀리 멤버로 광범위하게 발현되어 있다. 다른 연구 결과들은 뼈와 골격 근육의 조직들의 재생과 리모델링, 염증의 촉진, 세포 증식, 신혈관형성, 세포 생존을 포함하는 다양한 세포 과정들에 관여하는 다기능 사이토카인으로 동정되었다. TWEAK는 거의 모두 비혈액 세포 타입들에서 광범위하게 발현되는 Fn14를 통해 신호전달을 매개한다. TWEAK는 상동관계 도메인을 갖고 있는 C-말단 세포외부 지역을 갖고 있는 세포막 단백질로 합성된다. 완전한 길이의 TWEAK는 퓨린 엔도프로테이즈 인지 (furin endoprotease) 장소에서 절단되어 수용성 사이토카인이 된다. 순환하는 TWEAK 리간드는 삼합체를 이루어 Fn14 에 부착되어 활성화시킨다. 세포 내부 신호전달은 TRAF (TNF receptor–associated factors)를 통해 Fn14 세포질 도메인에서 매개된다. 이러한 신호전달은 전형과 비전형적인 NFkB 경로 및 MAPK 신호전달을 활성화시킨다. TWEAK:Fn14 신호전달은 류마티스성 관절염, 전신 루푸스 홍반성 낭창, 허혈성 뇌졸중과 암에서 역할을 수행한다. 종양 조직에서 발현되는 TWEAK과 Fn14 는 증식, 침투와 신혈관 형성 및 염증을 활성화시킬 수 있다. 다른 연구들은 TWEAK 가 선천성 반응을 단축시키고 적응 면역으로의 전환을 차단하는 역할을 하는 것으로 밝혀냈다. Fn14의 높은 발현은 대장암, 췌장암과 비소세포성 폐암(non–small cell lung cancer, NSCLC)과 난소암을 포함하는 몇 가지 종양 타입에서 관찰되었다. 또한 Fn14 발현은 다형성교아종 (glioblastoma multiforme), 유방암, 위암과 NSCLC 에서 음성적인 예후적 요소로 고려되고 있다. TWEAK:Fn14 신호전달을 목표로 하는 것은 enavatuzumab, BIIB036 와 RG7212 항체들을 포함하는 몇 가지 항암 치료 전략의 개발로 이어졌다. 완전히 인간화된 IgG1k 단일 항체인 RG7212는 TWEAK를 차단하여 Fn14 에 부착되지 못하도록 한다. 단일 치료제로서 RG7212 가 매개하는 종양 성장 억제는 신장 세포 상피종(renal cell carcinoma, RCC), 유방암과 췌장암을 포함하는 다양한 생체 모델들에서 관찰되었다. 이러한 활동은 AKT와 ERK 인산화의 감소와 NFkB의 전사 목표물들의 감소를 포함하는 TWEAK 신호전달 경로들의 변화를 포함하고 있다. 또한 항종양 작용과 연관된 면역 표현형의 변화는 생쥐에서 항-TWEAK 항체 치료와 TWEAK 가 제거된 생쥐에서 관찰되었다. CD3+ T 세포들은 혈액과 비장에서 현저히 증가되어 있지만 종양에서는 그렇지 않고 단핵구/대식세포들(CD11b+/F4/80+)은 항-TWEAK 항체로 치료된 생쥐에서 추출된 종양에서는 증가했고 혈액에서는 감소되었다. 종양과 비장 T 세포 증가는 TWEAK가 제거된 생쥐에서 보고되었다. 생체 내 활동은 높은 Fn14 수용체 발현 모델에서 가장 높았고 Fn14 의 발현이 부족한 모델에서는 부재했다. 이러한 결과들을 기반으로 Fn14가 발현되는 진행성 고형 종양 환자들을 대상으로 한 RG7212 단일 치료의 임상 시도가 여러 센터에서 개시되었다. 이러한 연구들의 주요한 목적들은 단일 치료제로서의 안전성, 권고된 임상 시도 II 단계 복용량, 약물동력학과 약역학 및 그 효능을 미리 평가하는 것이다. (그림 설명) TWEAK와 Fn14 의 신호전달 경로를 보여주고 있음. | |
