암의 발달에 도움을 주는 효율적인 메탈화 효소 발견

KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2015-01-29

‘Journal of Proteomics and Bioinformatics’ 최신호에 비정상적인 유전자들의 켜짐과 꺼짐을 통하여 암이 어떻게 발달하는지를 설명해주는 연구 결과가 발표되었다. 논문에 따르면 암세포의 메틸기의 증가는 이들 세포에서 고효율의 DNA 메틸 전이효소 1(DNA methyl transferase 1: DNMT1)이 존재하기 때문이라고 한다. 식물과 동물은 모두 유전자 코드(genetic code)의 실질적인 변화 없이도 유전체의 정보와 기능을 바꾸는 유전자 기구를 보유하고 있다. 이러한 변형 경로는 후생유전학(epigenetics)으로 알려져 있다. 후성유전에서는 유전체에서의 일시적인 생화학적 변화라 할 수 있으며, 이 변화는 다양한 유형의 환경적 영향에서 비롯될 수 있다. 한 가지 유형의 후성유전체적 변화가 메틸화(methylation)이고, 이는 본래의 DNA 서열에 영향 없이 DNA 분자의 염기에 메틸기가 부가되거나 제거되는 것이다. 유전자를 세포의 하드웨어라고 하면, 후성유전체는 세포의 소프트웨어가 될 수 있다. 후생유전학 경로에서 가장 많이 연구된 사례는 메틸(methyl) 그룹을 이용하여 유전체 전역의 DNA 뉴클라오타이드에 화학적인 표지를 하는 것이다. 이들 유전자 주변의 특정 패턴의 사이토신(cytosine) 뉴클레오타이드나 다른 발현 배열에 메틸 전이효소라는 특별한 효소에 의해서 메틸기가 부착되게 된다. 정상적으로 발현되고 단백질로 번역되는 유전자들은 메틸 표지로부터 자유롭지만, 이들 메틸 표지가 DNA에 부착하면 유전자 발현이 꺼지게 된다. 교신저자인 보스턴대학 의학부의 Sibaji Sarkar 박사는 “메틸 표지가 유전자에 추가되는 것은 정상적인 발달과 암과 같은 질병의 발달에서 차이가 있다. 때문에 이들 과정의 이해가 매우 중요한 주제가 되고 있다”고 밝혔다. Sarkar 박사에 따르면 이전 연구들에서 암세포는 정상세포들보다 더 많은 메틸 표지를 보유하고 있으며, 이들 표지를 추가하는 DNMT1 수치도 높았지만, 이들의 증가가 서로 비례한다는 사실은 아무도 몰랐다고 한다. 연구팀은 암세포와 정상의 건강한 세포의 2가지 형태에 초점을 맞추어서 연구를 진행했다. 각각의 세포 형태에 대하여 연구팀은 Hill 방정식을 이용하여 세포의 DNMT1 효소의 양과 8종의 선택된 유전자의 메틸 표지 정도(메틸 표지의 존재 대비 부재)의 상관관계를 결정했다고 한다. 여기서 연구팀은 메릴 표지를 추가하는 DNMT1 효소가 정상세포와 비교하여 암세포에서 유전자 침묵에 대하여 보다 효율적으로 작용하는 것을 발견했다. 또한 흥미롭게도 DNMT1 효소는 암세포에서 메틸화에 의하여 침묵하지 않는 유전자들에 효율적으로 작용하는 것으로 나타났다. 산소를 효과적으로 수송하기 위하여 헤모글로빈에 산소를 더하는 것을 포함하여 여러 세포 내 경로에서 관찰되는 다른 자리 입체성(allosteric)이라 불리는 방식으로 이 효소 활성이 높아졌다고 한다. 여기서 남겨진 미스터리는 DNMT1 효소가 일부 유전자만을 메틸화시키는 것을 어떻게 선택하는가이다. Sarkar 박사는 “효율성이 높은 DNMT1 효소는 암 발달을 촉진시킬 수 있기 때문에, 이 효소 활성을 늘리는 다른자리 입체성을 저해하는 약물의 이용이 암 치료에 대하여 언젠가는 매우 유용할 것이다. 그 이유는 암세포에 과다 활성화된 메틸화 경로를 표적으로 삼을 수 있기 때문이다. 우리는 이러한 형태의 후생유전학적 약물을 다른 기존 약물과 병용시켜서 이용하는 조합 요법도 개발 중이며, 이들 치료법은 효과적이면서도 암 재발은 감소시킬 것으로 기대된다”고 밝혔다. 후생유전학적 약물을 조합 요법에 추가하는 아이디어로 암세포는 감수성이 더욱 커지고 암 전구세포나 약물 저항성 암세포도 사멸시킬 수 있을 것으로 기대되고 있다. Sarkar 박사의 연구팀은 이번 결과가 DNMT1이 메틸 표지의 정상적 및 비정상적 추가와 이로 인하 유전자 전사를 어떻게 조절하는지를 밝히는 길을 열어줄 것으로 기대하고 있다. Sarkar 박사는 “이번 연구뿐만 아니라 추가 연구를 통하여 우리는 배아로부터 사람의 발달과 암을 포함하여 여러 질병에서의 비정상적인 경로에서의 유전자 발현과 침묵에 대한 분자 기작을 규명할 수 있을 것으로 기대하고 있다. 여기서 얻어지는 지식은 이들 기작에 역으로 작용하여 암과 같은 질병의 치료하는 길을 열어주게 될 것”이라고 설명했다. 또한 DNMT1이 특정 유전자를 효율적으로 메틸화시키는 것을 보여주는 연구 결과는 암 발생에서 스위치를 켜고 끈다는 아이디어에 한걸음 더 접근하게 해줄 것이다. 최근 연구들에서 조절 촉진 및 전사 인자 상호작용에 관련된 유전자에 격리된 영역을 만들어서 전사적으로 침묵화시키는 것으로 드러났다. 이들 영역의 형성과 탈형성이 암을 포함하여 여러 질병의 발달에 기여한다고 한다. Journal Reference: Eric Samorodnitsky, Emily Ghosh, Sahana Mazumder and Sibaji Sarkar. Methylation by DNMT1 is more Efficient in Chronic Lymphocytic Lymphoma Cells than in Normal Cells. Journal of Proteomics and Bioinformatics, January 2015 DOI: 10.4172/jpb.S10-004 Sarkar.jpg http://www.sciencedaily.com/releases/2015/01/150123102535.htm