다형성교아종의 약물 저항성을 유도하는 신호기작

KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2015-01-15

EGFR 은 다형성교아종 (glioblastoma, GBM)에서 가장 흔한 유전적 변형으로 인한 암유발성 유전자이지만 저분자 EGFR 타이로신 카이네이즈 길항제들(tyrosine kinase inhibitors, TKI)은 지속적인 임상적 혜택을 유도하는데 실패했다. 미국 켈리포니아 샌디에고 주립대학 (University of California San Diego)의 프랭크 퓨나리 (Frank B. Furnari) 교수 연구팀은 EGFR TKIs 에 대한 획득 저항성의 새로운 2가지 모델에서 uPA (urokinase plasminogen activator)가 세포사멸성 BCL2L11 (BCL2-family member protein BIM)의 억제로 이어지는 MAPK 경로를 통한 신호전달을 유도한다고 발표했다. 환자에서 분리된 GBM 세포와 유전적으로 변형된 GBM 모델에서 uPA 가 ERK1/2 인산화를 통해 BMI 수준을 억제했지만 siRNA 를 통해 uPA 를 제거하면 그 수준은 역전되었다. MEK 를 약물학적인 억제나 BH3 을 모방한 약물을 통해 TKI 에 저항적인 GBMs 는 EGFR TKIs 에 다시 민감하게 되어 BIM 기능을 대체한다. uPA–uPAR–ERK1/2 경로와 BIM 간의 연관성은 GBM 에서 집중적으로 연구된 적이 없고 약물 저항성에서 이러한 신호 축과의 관련성은 EGFR TKI 에 저항적인 GBM 을 목표로 하는 새로운 전략을 위한 이론적 근거를 마련하고 있다. EGFR (epidermal growth factor receptor)은 GBM 에서 자주 증폭되고 돌연변이가 발생하는 유전자이다. 지속적으로 활성화된 삭제 돌연변이 DEGFR (EGFRvIII 로도 알려짐)은 증가된 암 발생을 보여주기 때문에 치료 목표물이 될 수 있고 생체 내에서 뇌종양의 성장을 유지하는데 필수적이다. EGFR TKI 는 비소세포 폐암 (non–small cell lung cancer, NSCLC)과 같이 카이네이즈 도메인이 돌연변이된 EGFR을 목표로 악성 종양의 치료를 위해 허가를 받았고 이러한 돌연변이를 나타내는 종양 환자들은 약물에 민감하게 반응한다. 반대로 GBM에서 EGFR TKIs 의 효능은 유전적이거나 획득된 TKI 저항성으로 인해 제한된다. 다른 고형 종양들에서도 EGFR을 목표로 한 치료법들에 대한 저항성이 발생되지만 동일한 기작이 대부분의 GBMs 에서는 나타나지 않은 것으로 보인다. 예를 들어, T790M 문지기 돌연변이는 NSCLC 에서 EGFR 길항제들에 대한 획득 저항성을 유도하는 우세한 기작이지만 TKI 로 처리된 GBM 종양들에서는 발견되지 않는다. 따라서 GBM 발생에서 서로 다른 저항성 기작들 간의 우선권이 있다고 할 수 있다. 몇 가지 GBMs는 Akt 신호전달의 활성화로 인한 EGFR TKI 저항성과 연관된 PTEN 결핍을 갖고 있다. PTEN 의 타이로신 240 위치에서 Src 와 FGFR 이 유도하는 인산화의 원인처럼 EGFR 이외에 TKs 의 활성화도 약물 저항성에 기여할수 있다. uPAR은 GPI (glycosyl phosphatidyl inositol)로 연결된 세포막 단백질로 인테그린과 RTKs와 상호작용하여 강력한 신호전달 복합체를 형성한다. uPAR 이 개시하는 신호전달은 세포사멸을 막고 종양 세포들의 증식, 침투와 전이를 자극하며 암 세포들에서 줄기 세포와 같은 특성들을 유도한다. 이전 논문에서 연구팀은 GBM 세포에서 uPAR 의 발현이 생체 내에서 DEGFR 암발생 유전자에 대한 의존성으로부터 독립하는데 요구된다고 보고한 바 있다. 이러한 결과는 uPAR 매개 신호전달이 EGFR TKI 저항성 기작으로 역할을 수행할 수 있다는 것을 의미한다. 그러나 생체 내에서 유전자 침묵은 목표화된 약물로 처리된 GBM 에서 발생되는 모델 변화라고 할 수 없다. 본 논문에서 연구팀은 시험관과 생체 내에서 만성적으로 노출된 EGFR TKIs를 통해 GBM의 획득된 저항성의 새로운 모델 시스템을 기술하고 있다. 이러한 모델 시스템을 이용하여 연구팀은 uPA–uPAR 신호전달이 세포사멸성 단백질인 Bim의 억제를 매개하여 GBM 에서 TKI 의 저항성을 촉진시킨다는 것을 보여 주었다. 종합해 볼 때 이번 결과는 uPAR을 목표로 하거나 uPAR 의 신호전달 경로들의 하위단계를 조절함으로써 Bim 수준을 조절하는 것이 GBM 에서 EGFR을 목표로 하는 치료법들에 대한 저항성을 극복하는 전략이 될 수 있음을 제안하고 있다. (그림 설명) 획득된 TKI 저항성의 모델. 두개 내로 parent 나 G12 세포들을 주사한 생쥐를 vehicle이나 gefitinib으로 13일간 치료한 후 종양의 크기를 측정한 결과. TKI.jpg http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2015/01/07/0008-5472.CAN-14-2004.abstract?sid=057f1fab-d6f6-492e-9f90-07331f514a10