뇌 단백질과 항생제에 초점을 맞춘 코카인 중독 치료법

KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2013-06-06

인디애나대학의 신경과학자들로 구성된 연구팀이 뇌에서 글루탐산(glutamate)을 소실시키는데 핵심적인 역할을 수행하는 GLT1이라는 단백질의 감소가 코카인을 이용한 후에 발생하는 금단 증상에 핵심적인 역할을 하는 것을 발견했다. ‘The Journal of Neuroscience’ 최신호에 발표된 이번 연구결과에 따르면, 코카인이 고용량 투여된 래트(rat)의 뇌의 측위 신경핵(nucleus accumbens)이라는 부위에서 GLT1의 생산이 감소하기 시작했다고 한다. 그러나 수막염(meningitis) 치료에 이용되는 베타 락탐계 항생제인 세프트리악손(ceftriaxone)이 투여되면 GLT1 생산이 증가하고 코카인에 대한 열망이 감소했다고 한다. 약물중독은 심리현상 중 하나인 보상(reward)을 담당하는 대뇌 변연계의 기능이 약물에 의하여 비정상적으로 과다 활성화되고, 이와 같은 현상들이 뇌 속에 각인되어 병적인 상태에 이르게 된 것으로 정의할 수 있다. 중독성 마약인 코카인은 도파민 수송체(dopamine transporter)를 차단하여 시냅스(synapse)에 도파민 수치를 높여서 기쁨을 느끼게 만든다고 한다. 쾌락 신경전달 물질로 불리는 도파민은 뇌의 중뇌 번연계 및 흑질 선조체의 뉴런들을 자극한다. 그 결과로 도파민 수송체에 특이적인 유전자의 발현뿐만 아니라 글루탐산 분비의 조절과 같은 총체적인 보상 기능에 영향을 미쳐 환각과 같은 병리현상을 유발한다고 이해되고 있다. 연구를 주도한 동대학 정신병 및 뇌과학과의 George Rebec 교수는 자극 행동에 관련된 신경전달물질인 글루탐산의 유리가 코카인 이용 후의 금단 증상에 관련되어 있다고 설명했다. 글루탐산은 약물 섭취에 반응하여 유리되기 때문에, 중독자가 약물을 투여한 후에 약물이 체내에서 사라지기 시작할 때에 열망이 증가하게 된다고 한다. 이러한 약물 중독 행동은 래트 모델에서도 재현되고 있다. 래트 약물 중독 모델을 이용한 실험에서 특정 소리나 빛이 존재하는 조건에서 래트들이 손잡이를 눌러서 코카인을 복용할 수 있게 만들었다. 이후 래트들은 약물 투여를 중단한 후에도 동일한 특정 소리나 빛이 있으며 금단 증상으로 인하여 손잡이를 누르는 것으로 나타났다. 그러나 이들 래트들에게 세프리트리악손을 투여하면 자극이 있어도 코카인을 찾는 행동을 하지 않는 효과가 확인되었다. 세프트리악손은 코카인의 반복적인 피폭에 의한 GLT1 감소를 회복시킴으로써 금단 증상을 차단하는 것으로 나타났다. 실제로 세프리악손은 GLT1을 늘려서 글루탐산이 뇌에서 신속하게 소실되는 것을 돕는다고 한다. 더하여 연구팀은 세프트리악손 투여 후에도 뇌의 측위신경핵 부위에서 GLT1을 차단하면 다시 금단 증상이 나타나는 것을 발견하였다. 이 결과는 측위신경핵의 GLT1 활성이 금단 증상을 없애는데 핵심적임을 가리키고 있다. 연구팀의 이전 논문에서는 세프트리악손이 코카인에 대한 열망을 줄여주는 것으로 보고되었지만, 이번 논문에서는 세프트리악손이 작용하는 부위가 측위신경핵이며, 장기간의 금단기간 후에도 세프트리악손이 작용한다는 점이 처음으로 제시되었다. Rebec 교수는 “GLT1의 증가가 다시 중독되는 것을 막을 수 있다. 그러나 우리가 GLT1을 차단하면 세프트리악손은 작용하지 못한다. 우리는 세프트리악손이 GLT1에 작용하며, 특히 측위신경핵이 핵심 부위라는 분명한 증거를 갖고 있다”고 설명했다. 교수의 연구팀은 이전에 헌팅턴병이라는 퇴행성 신경질환을 대상으로 연구해왔다고 한다. 당시에는 세프트리악손이 뇌에서 글루탐산을 제거하는 GLT1 발현에 작용한다는 사실을 처음 발견했다. 글루탐산의 제거도 헌팅턴병의 주요 문제점 중 하나로 알려져 있다. 연구팀은 세프트리악손이 헌팅턴병 모델에서 GLT1을 늘리고 신경병태적 증후를 개선시키는 것을 발견했다고 한다. 이제 연구팀은 왜 코카인이 GLT1을 감소시키며, 다른 약물 중독에서도 동일한 효과가 발생하는지에 대한 연구를 진행하고 있다고 한다. 연구팀은 이미 세프트리악손이 알코올 중독 모델 마우스에서 금단 증상을 감소시킬 수 있는 것도 확인했다. 약물에 대한 자극도 다시 중독에 이르게 만드는 주요 원인이라고 한다. 이런 점에서 연구팀은 세프트리악손이 스트레스나 약물 재피폭에 의한 약물 금단 증상을 차단할 수 있는지에 대해서도 연구 중이라고 한다. 이러한 점이 사실로 확인된다면 GLT1은 중독 재발을 막는 치료제를 찾기 위한 중요한 표적이 될 것이다. 그 외에도 연구팀은 여러 요소들에 대해서 실험을 진행 중이라고 한다. Rebec 박사는 “우리는 세프트리악손이 얼마나 오래 효과를 유지하는가를 알지 못한다. 중독자에게 투여된 세프트리악손이 1달간 효과를 내는지, 아니면 얼마나 빨리 효과가 사라지는지를 알지 못한다”고 밝혔다. 그러나 6시간 코카인 자체 투여된 래트에서는 세프트리악손 200mg/kg 투여로 11일간 갈망 감소 효과가 유지되었다고 한다. 그 외에도 여러 인자들에 의해서 금단 증상이 활성화되는데 세프트리악손도 이들 증상을 간섭하는 효과도 있는 것으로 추측된다고 한다. 세프트리악손은 현재 루게릭병에 대해서 임상 시험되고 있다. 루게릭병에도 헌팅턴병과 알츠하이머병 등의 다른 퇴행성 신경질환들과 유사한 여러 기작들이 병태에 관여한다고 한다. 이번 연구는 미국립 약물중독 연구소의 자금 지원을 받았다. Journal Reference: K. D. Fischer, A. C. W. Houston, G. V. Rebec. Role of the Major Glutamate Transporter GLT1 in Nucleus Accumbens Core Versus Shell in Cue-Induced Cocaine-Seeking Behavior. Journal of Neuroscience, 2013; 33 (22): 9319 DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3278-12.2013 Ceftriaxone.png http://www.sciencedaily.com/releases/2013/06/130603092618.htm