신경질환 치료를 위하여 혈관-뇌 장벽을 투과하는 분자 치료제

KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2013-02-07

신시네티 아동병원의 연구팀이 혈관-뇌 장벽을 투과하여 신경 리소좀 축적 질환(lysosomal storage disease)을 치료하는 분자 치료제를 개발했다. ‘PNAS’ 온라인판에 발표된 이번 연구결과는 다른 뇌 질환 치료에도 적용될 수 있는 길을 제시하고 있다고 한다. 연구를 주도한 Dao Pan 박사는 “이번 결과는 혈관-뇌 장벽을 표적으로 삼는 비침습적인 치료법을 제시하는 동시에 신경 리소좀 축적 질환을 치료하는 거대분자 약물 전달의 길을 제공하고 있다. 더하여 우리의 연구는 파킨슨병이나 알츠하이머와 같은 다른 뇌 질환의 약물 개발에도 적용될 수 있을 것”이라고 설명했다. I형 점액 다당류증(mucopolysaccharidosis type I: MPS I)은 가장 흔한 리소좀 축적 질환으로 중추 신경계에 영향을 끼친다. 이들 환자들은 후들러 증후군(Hurler syndrome)이라는 중증 질환으로 발전할 수 있다고 한다. MPS I 환자들은 뇌수종이 발생하며 학습능력 저하 및 인지기능 결핍 등의 증상이 나타났다. 이들 환자들은 치료를 받지 않으면 대부분 10세 전후로 사망한다고 한다. 이번에 연구팀은 아포지단백질 E(apolipoprotein E: apoE)라 불리는 지단백질에 치료용 리소좀 효소인 IDUA(a-L-idurondase)를 결합시켰다고 한다. 연구팀이 각각 IDUAe1과 IDUAe2라 명명한 이들 약물들은 MPS I 세포 모델과 마우스 모델을 대상으로 시험하여 이들 약물의 효과를 확인하였다. 리소좀은 세포 내부에서 쓰레기 처리 시스템을 담당하여 불필요한 세포 부스러기를 분해한다. 그러나 MPS I과 같은 리소좀 저장 질환에서는 이들 세포 부스러기들을 분해하는데 필요한 효소가 결핍되어서 쓰레기가 세포에 가득 싸임으로써 제 기능을 수행하지 못하게 된다. MPS I에서는 IDUA 효소가 결핍되어서 뇌와 다른 장기에 글라이코사미노글라이칸(glycosaminoglycans)이라는 거대 분자가 비정상적으로 축적되게 된다. 이번 연구는 IDUA에 apoE를 결합시킴으로써 혈관-뇌 장벽을 투과하여 이상이 발생한 뇌세포에 전달하는 새로운 방법을 제공하고 있다. 혈관-뇌 장벽은 모세혈관이라 불리는 미세한 혈관의 투과도를 이용하여 물질의 유입을 조절하는 생리적 장벽이다. 혈관-뇌 장벽은 특정 약물, 병원체, 외부 물질들이 뇌 조직으로 유입을 막는 것으로 목적으로 하고 있다. 그러나 알츠하이머 등의 뇌 질환에 작용해야 하는 약물들의 유입을 막음으로써 약효를 발휘하지 못하게 하는 문제점이 있다고 한다. 연구팀은 apoE가 혈관-뇌 장벽에 존재하는 모세혈관 내부의 혈관 내피세포의 지방 수용체에 결합하는 성질을 이용하게 되었다고 한다. 이를 위해서 여러 apoE 유사체를 합성하여 IDUA와 결합시켰다. 이렇게 제조된 물질 중에서 IDUAe1과 IDUAe2가 수용체 매개 결합, 세포 내 섭취(endocytosis), 내피세포 수송, 리소좀성 효소의 통행, 생물학적 기능에서 적절한 효과를 나타내는 것으로 시험관 시험에서 확인되었다. 이 중에서 IDUAe1을 MPS I 마우스 모델의 꼬리에 주사로 투여했을 때에도 혈관-뇌 장벽을 투과하여 IDUA를 뇌의 뉴런과 성상세포에 투여량 의존적으로 유입시키는 것으로 나타났다. 또한 이들 마우스들의 뇌에서 글라이코사미노글라이칸과 리소좀성 효소인 베타-헥소사미니데이즈(beta-hexosaminidase) 수치가 정상화된 것으로 확인되었다. 연구팀은 지속적 치료를 통하여 정상화된 수치가 5개월간 유지되는 것도 확인했다고 한다. 연구팀은 이번 전임상 시험 결과에 대한 추가 연구를 지속하여 IDUA 기반 치료제를 MPS I 치료제로 검증한다는 계획을 가지고 있다. 그러나 이번에 발표된 연구결과가 아직 마우스 시험 수준이므로 임상에서 사람에게 적용하는 것으로 해석하는 것은 주의가 필요하다고 지적했다. 또한 연구팀은 이번 시험에 이용된 방식이 혈관-뇌 장벽을 투과하여 효과를 내는 다른 약물들의 효과를 높이는데 도움이 되는지를 시험한다고 한다. 그림설명: 1.IDU와 여러 apoE 유도체의 결합 및 이들의 세포 내 유입 촉진 효과, 2. 혈액 중 순환하던 IDUAe1과 IDUAe2의 중추 신경계 및 뇌로의 유입, 3. MPS I 마우스 모델의 꼬리에 주사된 IDUAe1의 혈관-뇌 장벽을 투과 후 뇌의 뉴런과 성상세포의 정상화 효과 Journal Reference: Daren Wang, Salim S. El-Amouri, Mei Dai, Chia-Yi Kuan, David Y. Hui, Roscoe O. Brady, and Dao Pan. Engineering a lysosomal enzyme with a derivative of receptor-binding domain of apoE enables delivery across the blood?brain barrier. PNAS, February 4, 2013 DOI: 10.1073/pnas.1222742110 idu1.jpg idu2.jpg idu3.jpg http://www.sciencedaily.com/releases/2013/02/130204153712.htm