알츠하이머 예방 약물의 개발에 한 단계 근접

KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2013-02-06

영국 랭카스터대학의 연구팀이 초기 단계의 알츠하이머 발생을 예방하는 펩타이드 저해제의 임상 시험이 시작된다고 밝혔다. 노인의 정신기능 장애를 특징적으로 나타내는 알츠하이머는 치매(dementia)의 가장 흔한 형태이다. WHO의 보고에 따르면, 전세계 60대 이상 노인의 10명 중 1명 꼴로 알츠하이머병을 앓고 있으며, 3명의 환자 중 한 명만이 치료를 받고 있다. 이번 연구는 영국에서만 82만 명에 이르며 2050년에는 현재의 수치에서 2배 이상으로 증가할 것으로 예상되는 알츠하이머 환자들의 발생을 크게 경감시켜 줄 것으로 기대되고 있다. 알츠하이머는 아밀로이드 베타(amyloid-β: Aβ)라 불리는 단백질이 뇌의 노인성 반(senile plaques)에 누적됨으로써 시작되고, 이로 인하여 신경 세포의 손상과 기억력 손실 등이 발생하게 된다고 한다. Aβ는 아밀로이드 전구 단백질(amyloid precursor protein: APP)이라는 단백질에서 유래하며, BACE1(beta-site amyloid precursor protein (APP)-cleaving enzyme)이라는 단백질이 APP를 잘라서 Aβ를 생성시킨다. 정상적으로는 Aβ가 뇌에서 사라져야 하지만 알츠하이머 환자들의 뇌에서는 지속되면서 신경세포에 독성을 나타내서 알츠하이머 발생에 영향을 끼친다고 한다. 이번 결과를 ‘PLOS onE’에 발표한 동 대학의 David Allsop 교수와 Mark Taylor 박사는 Aβ가 축적된 노인성 반의 숫자를 3분의 1로 감소시키는 동시에 뇌의 기억과 관련된 특정 영역의 새로운 신경세포 생성을 2배 이상 늘리는 RI-OR2-TAT라는 약물을 개발하는데 성공하였다고 한다. 이 물질은 알츠하이머와 관련이 있는 뇌의 염증과 산화 손상도 현저히 감소시켰다고 한다. 특히 이 물질은 혈관-뇌 장벽을 투과하도록 설계되었으며 Aβ가 플라크를 형성하도록 강력하게 접착되는 것을 막았다고 한다. 연구팀이 혈과-뇌 장벽을 쉽게 투과하도록 만들기 위하여 선택한 것이 HIV의 단백질 전달 도메인(protein transduction domain)인 TAT이다. RI-OR2-TAT는 사람의 유전성 알츠하이머에 관련된 2종의 돌연변이를 갖고 있는 APPswe/PS1ΔE9 형질전환 마우스를 대상으로 시험되었다. 여기서도 이 물질은 혈관-뇌 장벽을 투과하여 뇌에서 아밀로이드 플라크에 결합하는 동시에 뇌 피질의 미세아교 세포의 활성화도 막는 것으로 나타났다. RI-OR2-TAT를 100 nmol/kg으로 매일 21일간 복강 투여했을 때에도 Aβ 올리고머는 25%, 베타 아밀로이드 플라크는 32%, 미세아교세포 활성화는 44%, 산화 손상은 25%나 감소한 반면에 새로운 신경세포의 숫자는 210%나 증가하였다고 한다. 연구를 주도한 Allsop 교수는 사람의 뇌에서 노인성 반을 처음으로 분리한 저명한 과학자이다. 그는 “우리가 시험 결과를 받아보았을 때에 큰 자신감을 갖게 되었다. 마우스의 뇌에서 플라크의 양이 3분의 1로 감소하였으며, 현재 단계에서 최적 용량은 알지 못하지만 약물의 투여량을 늘리면 효과는 더 높아졌다”고 설명했다. 현재 이 약물에 대해서는 사람을 대상으로 하는 임상시험을 실시하기 전에 안전성 시험을 실시할 필요가 있다고 한다. 그러나 이 난관을 넘는다면 알츠하이머가 발생하기 전에 가벼운 기억 상실이 나타나는 환자들에게 큰 도움이 될 것으로 기대되고 있다. Allsop 교수는 “가벼운 기억 상실을 나타내는 많은 사람들은 알츠하이머가 발생할 가능성이 높다. 그 이유는 이들의 뇌에서 증상이 나타나기 수년 전부터 Aβ가 축적된 노인성 반이 생성되기 때문이다. 이 약물의 최종적인 목표는 너무 늦기 전에 뇌에서 더 이상의 손상이 발생하는 것을 막는 것”이라고 밝혔다. 이번 연구에서 마우스 시험을 Ulster 대학의 Christian Holscher 교수의 연구팀이, 약물의 Aβ와의 결합 능력 측정을 이탈리아의 Milano-Bicocca 대학 Massimo Masserini 교수가 담당하였다. 영국 알츠하이머 연구소 소장인 Eric Karran 박사는 이번 결과에 대하여 “우리는 이번 연구를 지원하게 된 것을 기쁘게 생각하고 있다. 이번 결과는 알츠하이머에 대항하는 약물 개발의 초기 단계 연구를 제시하고 있다. 이번 유망한 초기 결과에 더하여 앞으로 실제 적용 가능성을 확인하기 위한 수년간의 연구가 요구되고 있다. 그러나 사람들의 삶에 실제 도움을 주기 위하여 우리는 연구에 대한 투자를 지속할 것”이라고 설명했다. 그림 설명: 1. RI-OR2-TAT의 Aβ 응집 저해 효과, 2. RI-OR2-TAT의 Aβ 올리고머 및 베타 아밀로이드 플라크 감소 효과, 3. RI-OR2-TAT의 미세아교세포 활성화 및 산화 손상의 감소와 새로운 신경세포의 증가 효과 Journal Reference: Vadivel Parthsarathy, Paula L. McClean, Christian Holscher, Mark Taylor, Claire Tinker, Glynn Jones, Oleg Kolosov, Elisa Salvati, Maria Gregori, Massimo Masserini, David Allsop. A Novel Retro-Inverso Peptide Inhibitor Reduces Amyloid Deposition, Oxidation and Inflammation and Stimulates Neurogenesis in the APPswe/PS1ΔE9 Mouse Model of Alzheimer’s Disease. PLoS onE, 2013; 8 (1): e54769 DOI: 10.1371/journal.pone.0054769 TAT1.png TAT2.png TAT3.png http://www.sciencedaily.com/releases/2013/02/130201100147.htm