암 전이를 치료하는 항암 항체 치료

KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2015-01-05

항-신혈관형성 치료는 암 치료에서 보조제로서 성공적이지 못했다. 독일 하이델베르그 대학(Heidelberg University)의 헬뮤트 어구스틴 (Hellmut G. Augustin) 교수 연구팀은 Tie2 리간드 엔지오포이어틴-2 (angiopoietin-2, Ang2)가 수술 후 보조 치료의 전임상 생쥐 모델에서 전이성 암 성장을 효과적으로 차단할 수 있음을 보여주었다. Ang2 항체 치료는 최고 복욕량 약물 치료가 효과적이지 않은 조건에서 낮은 복용량의 규칙적인 약물치료 (low-dose metronomic chemotherapy, LDMC)와 잘 혼합되어 사용되었다. 기작적으로 Ang2 차단제는 전이성 적소에서 내피세포 (endothelial cells, ECs)의 염증과 신혈관형성 반응을 차단시켰다. 감소된 EC 부착 분자와 케모카인 발현은 종양을 촉진시키는 CCR2+Tie2- 의 표현형을 갖고 있는 전이 연관 대식세포들의 호출을 막았다. 또한 LDMC는 종양촉진성 골수에서 유래된 골수 세포의 호출을 차단시킴으로 치료 효과에 기여했다. 종합해 볼 때 이러한 결과는 기작에 근거한 보조 종양 치료법들을 위한 이론적 근거를 제시하고 있다. 외과수술은 절제가능한 원발성 종양을 위한 보편적인 치료법이다. 그러나 많은 암 환자들은 원발성 종양의 제거에도 불구하고 치명적인 전이성 종양의 성장을 경험한다. 예를 들어 림프절 음성의 30%와 림프절 양성인 70%의 유방암 환자들은 수술 후 암 전이가 발견되는데 이러한 결과는 전이가 진단과 그 이후의 수술 시에 이미 발생되었음을 암시하고 있다. 따라서 수술 후, 암 재발의 위험성을 낮추는 보조 치료의 전임상적인 치료법을 향상시키기 위한 연구들이 필요한 실정이다. VEGF 경로를 목표로 하는 항신혈관 종양 치료법들은 발전된 원발성 종양의 치료를 위해 임상적으로 광범위하게 사용되고 있다. 그러나 이러한 항신혈관성 종양 치료는 그 효능이 아직도 제한적이고 전임상 모델에서는 전이를 심지어 촉진시킨다고 제안되었다. 보조제 치료 조건에서 항-VEGF 치료는 대장암과 3 가지 음성 유방암에서 보여준 바와 같이 임상적으로 그 효능이 증명되지 않았다. 최근 들어 Ang2는 확립된 항-VEGF/VEGFR 치료와 결합될 수 있는 2 세대 항신혈관형성 약물 개발을 위한 목표물로 등장하고 있다. Ang2는 신혈관형성을 유도하고 다른 사이토카인들에 대한 혈관반응을 촉진시키는 활성화된 ECs에 의해 생산된다. 실제로 Ang2의 발현상승은 실혈관형성의 유도와 연관된 혈관 활성화에 기여하는 신혈관형성 활성화의 초기 세포 반응들 중 하나일 것으로 추정된다. 내피세포 활성화와 연관된 전사적 조절을 근거로 연구팀은 Ang2가 수술 후 보조 치료를 위한 효과적인 목표물이라고 가정했다. 개념적으로 Ang2를 목표로 한 치료법들은 혈관 반응을 정지시켜 전이성 성장을 차단해야 한다. 이러한 가정을 증명하기 위해 연구팀은 항-VEGF 저항 모델을 포함하는 서로 다른 자연적 발생 전이 모델에서 원발성 종양의 외과적 수술 후 보제 치료를 개시하는 방법을 이용했다. 또한 연구팀은 동일 모델에서 항-VEGF 항체 (VEGF Ab), MTDC (maximum-tolerated-dose chemotherapy)와 LDMC (low-dose metronomic chemotherapy)의 효능을 조사했다. 이러한 전임상적인 치료의 결과들은 작용 기능을 기반으로 암 수술 후 보조제 혼합 치료법을 위한 근간이 되는 기작들을 밝혀낸 것이다. (그림 설명) 동소 4T1 유방암 모델에서 보조치료제 혼합의 효능을 보여주는 결과. 서로 다른 치료제 혼합의 효능을 평가하는 바이오발광 (bioluminescence) 분석의 이미지. 혼합 치료: IgG Ctrl = control IgG; MTDC (PTX) = MTD paclitaxel 약물치료; LDMC (PTX) = low-dose metronomic paclitaxel 약물치료; Ang2 Ab = anti-Ang2 Ab 치료; LDMC (PTX) + Ang2 Ab = 혼합치료. Ang2.jpg http://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(14)00456-5