병원체라는 개념의 용도폐기

KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2014-12-18

질병은 단순히 감염병원체에 대한 것이라기 보다는 숙주에 대한 것이 더 많다. 미생물에 집중해온 지금까지 방식은 연구에서 치료로 전환방식을 막는 문제를 일으킨다. 병원체 (pathogen)라는 단어는 1880년대 말부터 사용되기 시작했으며 질병을 일으키는 미생물을 의미했다. 그 이후 과학자들은 인간에게 질병을 일으키는 능력을 갖는 박테리아, 균류 (fungi), 바이러스 그리고 기생충의 특징을 찾기 위한 노력을 해왔다. 일부 중요한 발견이 이루어졌으며 다양한 박테리아나 균류의 독성이 질병에서의 역할과 같은 발견이다. 사실 우리의 가장 오래되고 믿을 만한 백신인 디프테리아나 파상풍 백신은 신체가 박테리아 독성을 중립화하기 위해서 배출하는 항체를 만들어내는 과정이다. 하지만 미생물이 숙주없이는 질병을 일으킬 수 없다. 디프테리아로 사람들이 죽는 가장 큰 이유는 디프테리아 독성물이 일으키는 강력한 면역반응 때문이다. 이것은 호흡을 막을 수 있는 호흡기의 두꺼운 회색코팅을 포함한다. 이처럼 백혈구세포의 엄청난 활성화는 독성쇼크증후군을 일으킬 수 있는 포도상구균 (Staphylococcus)과 연쇄상구균 (Streptococcus) 박테리아의 특정 변이에 의해서 시작된다. 질병은 숙주와 미생물 사이의 상호작용의 몇 가지 결과 중 하나이다. 이런 방식으로 확실히 설명할 수 있을 것처럼 들린다. 하지만 문제는 단순히 말장난 이상이다: 병원체라는 단어를 사용하는 것은 치료법을 막을 수 있는 미생물에 대한 연구자들과 의사의 잘못된 표적에 집중하도록 한다. 현재 서아프리카에서 창궐하고 있는 에볼라 대유행에서 관심은 병자들과 죽은 사람들에게 집중되어 있다. 하지만 이 질병발생을 치료할 수 있는 실마리는 바이러스에 노출되었음에도 불구하고 건강하게 살아있는 사람들에게서 찾아야 한다. 미생물이 하는 것과 하지 않는 것에 집중하기 보다는 연구자들은 숙주와 미생물이 숙주에 입히는 해로움이 존재하는지, 그렇다면 어떻게 손상을 주는지를 연구해야 한다. 이러한 접근법은 다른 도구와 잠재적으로 미생물학자와 면역학자들이 협력해야 하는 결과로 이어질 수 있다. 병원체 (pathogen)라는 말이 만들어진 후 수십 년 동안 많은 비병원체들이 인간들에게 해로울 수 있다는 것이 밝혀졌다. 1950년대까지 (피부에 정상적으로 서식하는) 혈장응고효소음성 포도구균 (coagulase-negative staphylococci)과 (질과 입 그리고 장내에 나타나며 피부에서 나타나는) 칸디다 알비칸스 (Candida albicans)는 질병과 연결되기도 했다. 이들 미생물에 의해서 일어나는 감염은 피부와 혈관 사이에 채널을 열어주는 정맥 카테터 (intravenous catheters)가 사용되면서 일상화되었다. 그리고 화학요법과 같은 면역성을 억제하는 치료법이 개발되면서 일상화된다. 1960년대 이후 미생물학자들은 미생물을 숙주에서의 상태로 분류하기 시작했다. 예를 들어 ‘공생적인’ 것은 미생물이 숙주에 아무런 해를 입히지 않고 서식하는 것을 의미했으며 이것은 인간의 장내에서 나타나는 대장균과 같은 미생물에게서 찾아볼 수 있다. 그리고 ‘이주종 (colonizer)’은 인간신체에서 일상적으로 발견되는 생명체이지만 질병을 일으킬 수 있는 포도상구균과 같은 것이다. 그리고 ‘부생’ (saprophyte)은 죽은 식물과 연관되어 기생하는 식물로서 아스페르길루스 푸미가투스 (Aspergillus fumigatus)와 같은 균류가 있다. 하지만 이들 분류된 미생물들도 정확한 것은 아니었다. 미생물과 숙주는 다양하고 예측할 수 없다. 예를 들어 푸미가투스는 백혈병 환자들에게 급성폐렴을 일으킨다. 일부 대장균 변이는 설사병과 구토를 유발하며 세 명 중 한 명에게서 포도상구균은 공생적으로 해로움을 일으키지 않고 비강에서 서식한다. 1970년대에 생물학자들은 병원성을 일으키는 미생물 유전자를 발견하려는 시도를 시작했다. 연구자들은 ‘독성 요소들 (virulence factors)’을 부호화하기 위해 유전자를 제거하거나 비활성화했다. 이 입자들은 미생물이 숙주에 침입하여 질병을 일으킨다고 생각했다. 이러한 미생물 유전자나 돌연변이를 찾는 노력은 오늘날 까지 계속되고 있다. 예를 들어 연구자들은 유전체학을 이용하여 포도상구균과 헤모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenza)와 엔테로코코스 페시움 (Enterococcus faecium) 중에서 독성의 흔적을 찾으려고 했다. 이러한 접근은 일부 박테리아에서 성공적이었다. 예를 들어 탄저균 (Bacillus anthracis)의 독성 및 캡슐 유전자를 적중시키면 탄저균 백신에 사용할 수 있었다. 하지만 다른 미생물에는 덜 성공적이었다. 예를 들어 일부 균류에서는 성공하지 않았다. 20년이 넘도록 연구자들은 칸디다 알비칸스와 푸미가투스가 질병을 일으키는 미생물 요소를 발견하려고 노력했다. 하지만 병원성에 영향을 주는 전통적인 독성요소를 발견하지 못했다. 대부분 백신연구는 미생물의 독성요소를 찾아내어 중립화시키는데 집중한다. 많은 경우에 이러한 전략은 결실을 거두었다. 테타누스와 디프테리아 백신은 이러한 방식으로 개발되었으며 서구사회에서 주요 사망원인을 제거하는데 성공했다. 유사한 방식으로 1980년대 이전에 뇌수막염을 일으키는 주요한 원인이었던 헤모필루스 인플루엔자 B를 완전히 없애버린 항체를 생산할 수 있도록 림프구에 의해서 백혈구세포로부터 공격받는데 취약한 박테리아의 다당류 캡슐을 만들었다. 2000년 이후 유사한 백신은 폐렴구균 (Streptococcus pneumonia)에 의해서 일어나는 질병의 빈도가 줄었다. 하지만 적어도 폐렴구균에 있어서 항체가 식세포라고 불리는 면역세포에 의해서 미생물을 죽이면서 질병을 막을 수 있다는 아이디어는 너무 단순했다. 어떤 사람의 혈액에 폐렴구균에 대한 항체가 출현하는 것은 폐렴으로부터 보호되었다는 것을 의미하는 것은 아니다. 또한 독성 요소를 찾으려는 새로운 백신을 개발하려는 노력은 결실을 맺지 못했다. 수십 년의 노력에도 불구하고 전통적인 독성요소인 결핵이나 말라리아 기생충을 찾기 위한 노력은 성공하지 못했다. 일부 경우에 독성요소를 중립화하려는 목적은 질병을 줄이기 위한 방법으로 검증되지 않았다. 폐결핵은 결핵균 (Mycobacterium tuberculosis)에 의해 감염된 사람들 중에서 10% 미만에게서만 일어난다. 이들에게 과도하게 활동적인 염증반응은 폐조직을 파괴하게 된다. 결국 면역반응을 강화시키기 위해서 제작된 폐결핵 백신은 성공하지 못할 것이다. 이것은 1890년대에 미생물학자인 로버트 코흐가 결핵균을 실험실에서 배양된 박테리아를 주입했을 때 많은 사람들이 사망했던 이유를 설명할 수 있다. 이것은 또한 과거에 생산된 일부 백신, 예를 들어 호흡기 세포융합바이러스 (respiratory syncytial virus) 백신이 질병을 막는데 실패한 이유를 설명해준다. 병원체라는 말은 사라질 가능성이 거의 없다. 하지만 연구자들은 그 한계를 넘어서야 할 것이다. 인간 미생물군을 연구하는 연구자들은 질병원인요소를 찾아야 할 필요가 있으며 그 구성물을 형성하는 상호작용을 찾아야 한다. 다양한 사람들에게서 다른 시간에 발달하고 그것이 질병과 연관된다. 하지만 전염병 연구자들은 계속 환원주의적 접근에 지배되고 있다. 한 가지 변수는 다른 변수가 일정하다는 가정 하에 조절된다. 미생물학자들은 미생물을 질병의 주요 변수로 보고 숙주는 일정한 것으로 상정한다. 면역학자들은 일반적으로 미생물을 상수로 놓고 숙주는 변수로 반응하는 것으로 본다. 이러한 두 그룹은 각기 다른 사고방식을 가지고 있으며 각기 다른 학술지에 출판하고 다른 패널에 의해서 연구비가 결정된다. 필요한 것은 미생물과 숙주를 변수로 동시에 분석할 수 있는 새로운 도구를 사용하는 것이다. 숙주를 손상시키는 것은 측정가능한 매개변수가 된다. 그래서 숙주와 미생물 간의 상호작용으로 관심이 전환되었다. 염증의 범위를 측정할 수 있는 도구가 필요하며 숙주와 미생물 사이의 상호작용으로부터 얻어지는 생화학적이고 다른 형태의 손상을 측정해야 한다. 이러한 방법을 개발하고 발견하기 위한 새로운 분야가 필요하다. 출처: <네이처> 2014년 12월 11일 (Nature 516, 165–166 (11 December 2014) doi:10.1038/516165a) 원문참조: Pirofski, L. A. & Casadevall, A. BMC Biol. 10, 6 (2012). Howden, B. P. et al. mBio 4, e00412-13 (2013). De Chiara, M. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 111, 5439–5444 (2014). Young, B. C. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 109, 4550–4555 (2012). Biron, C. A. & Casadevall, A. mBio 1, e00260-10 (2010). Casadevall, A. & Pirofski, L. A. Nature Rev. Microbiol. 1, 17–24 (2003). Aspergillus.jpg http://www.nature.com/news/microbiology-ditch-the-term-pathogen-1.16502