에이즈 약물 개발에서 단초를 제공할 HIV 인타좀(Intasome) 구조 밝혀져
2017-01-11
미국 과학자들이 HIV가 사람의 숙주 DNA에 통합되고, 몸에서 복제가 가능하게 하는 단백질 기계의 핵심 부분의 원자 구조를 밝혀냈다. 사이언스 지에 보고된 이번 연구는 이 인타좀(Intasome)이라고 알려진 단백질 기계 장치에 대해 묘사하고 있으며, HIV의 약물 개발에 중요한 단서를 제공할 것으로 기대된다.
본문: 이번 연구를 주도한 Dmitry Lyumkis 박사는 “HIV는 매우 영리한 바이러스로, 시장에서 판매되는 가장 우수한 약물 중 일부에 대해 내성이 생겼다. 따라서 바이러스가 어떻게 이런 약물을 피할 수 있었는지를 이해하면, 향후 보다 광범위하게 적용 가능한 의약품을 개발할 수 있게 된”"라고 말했다.
현재 INSTIs(Integrase strand transfer inhibitors)라는 약물이 인타좀을 타깃으로 개발되었으며, 미국과 유럽에서INSTIs는 HIV 치료제로 승인이 된 상태이다. 그렇지만INSTIs가 어떻게 작용하는지에 대한 정확한 메카니즘에 대한 이해가 부족했다. 따라서 바이러스가 어떻게 약물 내성이 생기게 되는지 알지 못했다. 비록 비슷한 구조를 가지는 레트로 바이러스 구조로 유추해 보기는 했지만, HIV 인타좀 자체에 대한 연구는 매우 어려웠다.
레트로 바이러스처럼, HIV는 인타좀을 이용해 RNA 게놈의 DNA 사본을 숙주의 DNA에 삽입한다. 1994년도에 과학자들은 유전자 삽입효소(integrase)의 일부 구조를 밝힌 바 있다. 그 때 이후 HIV 유전자 삽입 효소의 여러 가지 다른 부분의 구조와 다른 레트로 바이러스의 인타좀 구조가 밝혀진 바 있다. 하지만 HIV 인타좀의 전체 구조는 기술적인 한계로 밝히지 못했다.
이번 연구에서 과학자들은 최첨단 이미지 기술인, 단일 입자 저온 전자 현미경(cryo-EM)을이용했다. 이를 통해 과학자들이 크고 복잡하고 역동적인 분자의 이미지를 얻을 수 있게 되었다고 보고했다. 연구팀은 인타좀이 액체에 잘 녹게 하기 위해서 특정한 단백질을 부착했다. 그 다음 글리세롤이라고 불리는 시럽 같은 액체 안에 인타좀을 담겨 놨으며, 응집을 막기 위해 많은 양의 소금을 첨가했다. 이런 조건들은 cryo-EM 시료로는 극한의 조건이지만, HIV 인타좀의 구조를 밝히는데 필요했다고 연구진은 말했다.
연구진이 놀란 것은 HIV 인타좀이 다른 레트로 바이러스의 인타좀보다 복잡하다는 점이었다. 연구진은 인타좀이 네 부분의 핵심 부분이 있다는 것을 알고 있지만, 인타좀은 더 많은 유닛을 가지고 있었다. 인타좀의 좀 더 복잡한 버전이 HIV가 숙주 게놈에 통합이 더 잘 되도록 돕는 역할을 한다는 것을 제안하는 것이다.
시료 안에 여러 가지 구조가 존재한다는 것을 바탕으로, 연구팀은 HIV 인타좀이 회합이 일어날 때 여러가지 경로로 일어날 수 있다고 생각했다. 박사는 현 시점에서는 추측이지만 가능성이 있고, 특정 고분자 기계가 최종 제품을 조립하기 위해 다른 경로를 취한다는 증거를 수집해야 할 것이다 라고 말했다.
이번 연구는 인타좀들이 숙주 DNA에 모인 다음에 초점을 맞춘 것이지만, 향후 연구는 인타좀이 숙주 게놈에 착륙하기 전에 구조를 밝히고, 또한 약물이 결합된 구조 연구에 초점이 맞춰질 것이라고 연구진은 말했다. 최종적으로 연구팀은 현재의 4 옹스트롱 해상도의 구조를 2 옹스트롱 해상도로 높이기 위해 노력하고 있으며, 이를 통해 물 분자 내에서 화학 결합에 대한 정보를 얻을 수 있게 되고, 약물 발견과 개발에 결정적인 통찰력을 제공할 수 있을 것으로 믿고 있다.