에너지 공급에 변화를 유발시켜서 뇌종양 성장을 늦추는 신약

KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2015-12-18

세포 대사에 영향을 끼쳐서 종양의 성장을 차단시키고 실험 동물의 생존 기간을 연장시킬 수 있는 새로운 물질이 개발되었다. 뉴욕대학 랑곤 메디컬센터, 로라 & 아이직 펄뮤터 암 센터, 매사츄세추 종합병원의 연구자들의 이번 연구 결과는 ‘Cancer Cell’ 최신호에 논문으로 발표되었다. 이번 연구에서는 아이소시트르산 탈수소효소(isocitrate dehydrogenase 1: IDH1)라는 효소의 유전자 구성 변화와 뇌종양의 연관성에 초점을 맞추었다. 해당 유전자의 변화 또는 돌연변이는 뇌의 신경교종의 3분의 1에서 발생하고 있으며, 일부 혈액암, 피부암, 연조직암, 연골암에서도 관찰되고 있다. 연구팀은 IDH1 돌연변이를 갖는 종양의 세포들은 주요 대사성 화학물질인 니코틴아마이드 아데닌 디뉴클레오타이드(nicotinamide adenine dinucleotide : NAD) 수치가 낮은 것을 발견했다. 세포들은 당이나 다른 영양분을 에너지로 변환시키거나 DNA를 수선할 때 NAD를 필요로 한다. 이번 연구에서는 IDH1 돌연변이를 보유한 사람의 암세포를 대상으로 실험을 진행하였다. 이들 뇌종양에서 분리된 세포를 실험실에서 연구했을 뿐만 아니라 마우스에 이식하여 실험을 실시했다. 여러 대상 성분에 대한 조사에서 연구팀은 IDH1 돌연변이 종양에서는 NAD 수치가 비정상적으로 낮은 것을 목격했다. 이어서 연구팀은 이들 세포들의 NAD 수치가 추가적으로 하락하면 생존할 수 없는지를 시험했다고 한다. 연구팀은 NAD를 낮추는 것으로 알려진 NAMPT 저해제를 IDH1 돌연변이 섬유육종이라 불리는 연조직 육종에 투여하자 증식이 중단되는 것을 발견했다. 이어서 연구팀이 IDH1 돌연변이 신경육종이 이식된 마우스에 이 물질을 투여하자 생존기간이 연장되는 것을 확인했다. 이 물질의 투여로 인하여 마우스에서 확인된 현저한 부작용은 없었다고 한다. IDH1 돌연변이 뇌종양 환자에게서 분리한 세포를 이용한 시험에서 연구팀은 NAMPT 저해제가 NAD 수치를 감소시키고 세포에서 에너지를 고갈시켜서 사멸을 유도시키는 것을 목격했다. 반면에 IDH1 돌연변이가 없어서 NAD 수치가 정상이거나 높은 암세포들의 경우에는 이 물질에 의해서 사멸되지 않았다. 논문의 책임저자인 뉴욕대학 랑곤 메디컬센터의 Andrew Chi 박사는 “우리 연구는 주요 세포 대사체인 NAD 수치가 낮은 IDH1 돌연변이 종양에 대한 새로운 시각을 제시하고 있다. 또한 이번 결과는 기존 항암제로 침투가 어려운 이들 종양에 대하여 NAMPT 저해제가 매우 효과적임을 제시하고 있다”고 설명했다. Chi 박사는 IDH1 돌연변이 신경교종 환자들을 완치시키는 치료법이 없기 때문에 이번 연구에 매우 중요하며 후속 연구가 필요하다고 강조했다. IDH1 돌연변이 신경교종 환자들은 주로 20~30대에 증상이 발생하며, 거의 대부분이 8년 이상 생존하지 못하는 것으로 집계되고 있다. Chi 박사는 “우리 결과는 개인 맞춤 암 치료법이 필요함을 가리키는 좋은 사례이다. 우리는 NAMPT 저해제가 IDH1 돌연변이 종양에만 효과적일 것으로 예상하고 있다”고 설명했다. 현재 연구팀은 IDH1 돌연변이 종양에서 NAD 수치가 특이적으로 하락하는 이유에 대한 해답을 제시하는 연구를 진행하고 있다고 한다. 또한 연구팀은 NAMPT 저해제를 IDH1 돌연변이 종양에 이용하는 방법에 대한 특허를 출원하였다고 한다. 이후의 동물 및 사람 조직 시험에서도 효과가 확인된다면 연구팀은 3년 이내에 IDH1 돌연변이 암 환자들에게 임상시험을 개시할 수 있을 것으로 희망하고 있다. Journal Reference: Kensuke Tateishi, Hiroaki Wakimoto, A. John Iafrate, Shota Tanaka, Franziska Loebel, Nina Lelic, Dmitri Wiederschain, Olivier Bedel, Gejing Deng, Bailin Zhang, Timothy He, Xu Shi, Robert E. Gerszten, Yiyun Zhang, Jing-Ruey J. Yeh, William T. Curry, Dan Zhao, Sudhandra Sundaram, Fares Nigim, Mara V.A. Koerner, Quan Ho, David E. Fisher, Elisabeth M. Roider, Lajos V. Kemeny, Yardena Samuels, Keith T. Flaherty, Tracy T. Batchelor, Andrew S. Chi, Daniel P. Cahill. Extreme Vulnerability of IDH1 Mutant Cancers to NAD Depletion. Cancer Cell, 2015; 28 (6): 773 DOI: 10.1016/j.ccell.2015.11.006 NAD.jpg http://www.sciencedaily.com/releases/2015/12/151214130041.htm