의학적으로 중요한 단백질 GPCR을 어떻게 약물이 조절하는가에 대한 통찰

KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2015-12-16

약물이 의학적으로 중요한 단백질을 조절하는가에 대한 연구 결과가 PNAS에 게재되었다. 스크립스 연구소(The Scripps Research Institute, TSRI)의 과학자가 이끄는 새로운 연구에 의하면 약물이 어떻게 천식, 비만과 제 2형 당뇨병과 연관된 신호 단백질의 "켜짐"과 "꺼짐"을 통해 작용하는지를 보여주고 있다. "장기 목표는 신약을 발견하기 위해 이 기술을 사용하는 것"이라고 TSRI 교수이자 이번 연구의 교신 저자인 David Millar가 말했다. 미국 국립 과학 연보(Proceedings of the National Academy of Sciences) 저널에 최근에 게재된 연구는 Milar 연구실과 노벨 수상자인 Kurt Wüthrich 등의 긴밀한 공동 연구로 이루어졌다. 연구진은 베타2 아드레날린 수용체(β2 adrenergic receptor, β2AR)라는 세포 막에 존재하며 외부 분자와 결합하여 세포 내부로 신호를 전달하는 단백질에 중점을 두어 연구했다. β2AR은 G 단백질 결합 수용체(G protein-coupled receptors, GPCRs)라는 단백질 류에 속하며 현재까지 800개의 인체 GPCR이 알려져 있다. 이들은 심장 질환에서 파킨슨과 헌팅턴 질환 등과 연관되어 있다. β2AR은 천식, 비만과 제2형 당뇨에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 사실 GPCRs는 이들 수용체를 표적으로 하는 의약품 중 36%를 차지할 만큼 매우 중요하다. 이전의 연구에서, 과학자들은 β2AR의 활성 및 비활성 형태의 "스냅 샷"을 확보하고자 X 선 결정학을 사용했다. 이러한 이미지가 단백질 구조에 통찰을 제공했음에도 불구하고 과학자들은 수용체가 얼마나 자주 활성화되며, 약물이 얼마나 다른 정도로 각 상태에 영향을 주는지를 보여줄 수 없었다. "우리는 최첨단의 단일 분자 기술을 사용하여 이 수용체에 대한 역학을 분자 수준에서 상세히 보고 싶었다"고 TSRI 연구 교수이자 새로운 연구의 공동 제1저자인 Rajan Lamichhane은 말했다. 새로운 연구에서 과학자들은 β2AR을 `나노딕스`라는 작은 입자들로 통합하였다. 이들은 본래의 세포 막을 모방한 것이지만 단지 단일 수용체 분자만을 포함하고 있다. 그들은 수용체에 형광 표지를 달아 형광도를 고도의 현미경 시스템에서 시간별로 관측하였다. 표지는 수용체가 비활성 상태일 때는 환하게 활성 상태일 경우에는 어둡게 되어 연구진이 실시간으로 수용체의 활성을 추적할 수 있었다. 연구진은 β2AR이 그 신호를 활성시키는 항-천식 약물로 알려진 formoterol과 신호를 억제하는 것으로 알려진 ICI 118,551 약물에 대한 반응을 검사하였다. 형광 표지의 깜박임은 β2AR에 대한 몇 가지 중요한 사항을 보여주었다. 먼저 연구진은 수용체가 약물이 없을 경우 자연적으로 활성과 비활성 상태 사이를 오간다는 것을 발견하였다. 지금까지 과학자들은 직접적으로 증명할 수 없었던 현상이었다. 개별 수용체 분자의 움직임을 추적하는 것을 통해 처음으로 이러한 변동을 알 수 있었으며 수용체가 얼마나 오래 각 상태로 머물고 있는지를 확립하였다. 둘째, formoterol이 있을 경우 β2AR을 좀 더 빠르게 활성화시키지는 않으며, β2AR이 빠르게 비활성화되는 것을 중지시킨다. "이것은 놀라운 사실이었다"고 Millar가 formoterol의 `쌍둥이` 기능을 설명하며 말했다. 연구진은 또한 ICI 118,551이 β2AR을 좀 더 빠르게 비활성화시킨다는 것을 발견하였다. 게다가 이러한 결과는 왜 β2AR이 약물이 없을 경우에도 일부 신호 활성을 보여주며, 각기 다른 약물이 신호를 촉진시키거나 억제시키는지에 대한 이유를 설명한다. 이제 새로운 단일 분자 형광 기술이 가능하기 때문에, 다음 단계는 formoterol과 ICI 118,551과 같은 동일한 행동을 촉진시키는 분자, 아마도 다른 질환에 영향을 주며 다른 GPCRs에 효과를 발휘하는 분자들을 찾는 것이라고 연구진은 말했다. 새로운 논문의 저자인 스크립스 연구소의 교수 DAVID MILLAR(왼쪽)와 연구원 RAJAN LAMICHHANE 105128_web.jpg http://www.eurekalert.org/pub_releases/2015-12/sri-tss121015.php