내장지방조직의 제어성 T세포 증식 메커니즘 발견

KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2015-02-03

일본 이화학연구소(RIKEN)는 면역반응을 일정하게 유지 및 작용시키는 면역세포 ‘제어성 T세포 (Treg)’ 중 내장지방에 존재하는 Treg가 지방조직에 특징적인 분화 및 증식 메커니즘을 가진다는 것을 발견하였다고 발표하였다. 현대사회에 만연한 생활습관병의 일부는 비만으로, 지방조직의 항상성을 보존하지 못하기 때문에 일어난다. 예를 들어 비만에 의해 내장지방조직에 염증이 생기면 인슐린 감수성이 저하되어 포도당 내성이 저하되고 혈당치가 상승하기 쉽다. 제어성 T세포(Treg)는 과도한 면역반응을 제어하고, 면역반응을 일정하게 유지하는 면역세포이다. 특히 내장지방 조직에서 존재하는 Treg는 내장지방 조직의 염증을 제어하고, 인슐린의 감수성이나 포도당 내성을 일정하게 유지시키는 작용을 하고 있다. 하지만 내장 지방조직의 Treg가 어떻게 증식하고, 기능을 발현하며 생활습관병의 병태와 관계가 있는지, 그 메커니즘은 아직 명확하게 밝혀지지 않았다. 이에 이번 연구팀은 내장지방조직의 Treg을 상세하게 조사하여, 그 분화 및 증식 메커니즘과 함께 비만 모델 마우스를 이용하여 내장 지방조직의 Treg와 생활습관병의 관계를 조사하고자 하였다. 연구진은 야생형 마우스의 내장 지방조직에서 Treg를 채취하여, 세포 중의 분자에서 발현을 해석하였다. 그 결과 내장 지방 조직의 Treg는 Blimp1이라는 분자(유전자 발현을 유도하는 전사인자)를 발현시켜, 높은 면역제어 활성을 가진다는 것을 확인하였다. 또한 내장지방조직의 Treg에서는 몸의 다른 부위와 달리 인터류킨-33 수용체 (IL-33 수용체)가 고발현되는 것을 확인하였다. 이에 IL-33 혹은 IL-33 수용체를 유전적으로 결손시킨 마우스를 이용하여 내장 지방 조직을 조사한 결과 Treg가 거의 존재하지 않고, 내장지방 조직의 Treg의 분화 및 증식에는 IL-33과 IL-33 수용체가 필수적이라는 사실을 확인하였다. ([그림 1]) 연구진은 또한, 비만의 마우스모델을 이용하여 비만과 내장지방 조직의 Treg에서의 관계를 조사하였다. 우선, 유전적인 조기에 비만이 되는 마우스 (NZO 마우스)를 조사하여, 내장 지방의 Treg가 거의 존재하지 않고, 혈당치가 상승한다는 것을 확인하였다. ([그림 2]) 이에 IL-33을 NZO 마우스에 투여하면 내장지방조직에 Treg를 증가하여, 혈당치가 개선된다는 것을 확인하였다. ([그림 2])같은 방법으로 고지방식을 투여한 비만 마우스 (HFD 마우스)에서도 내장지방조직 중에 Treg가 대폭 감소하여, 포도당 내성이 개선되는 것을 확인할 수 있었다. ([그림 3]) 연구팀은 인간의 복막의 지방조직에서도 마우스와 마찬가지로 Treg에서 IL-33 수용체의 발현이 보인다는 것을 확인하였다. 이에 따라 인간에서 있어서도 IL-33이 내장 지방의 대사 항상성의 유지에 중요하다고 추측하고 있다. 하지만 IL-33은 천식 등의 알러지 질환을 유도하는 것이 알려져 있어, 이 투여에 주의가 필요하다. 향후 더 많은 내장 지방 조직에서의 면역 항상성을 유지하는 메커니즘을 밝혀내는 것으로부터 인간의 비만이나 2형 당뇨병의 병태해명 및 치료응용으로 연결할 수 있을 것으로 기대된다. 본 연구에 관한 자세한 내용으로 Nature Immunology에 게재된 논문 "IRF4/BATF and interleukin-33 orchestrate development and maintenance of adipose tissue resident regulatory T cells”에서 확인할 수 있다. [그림 1] IL-33, IL-33 수용체 결손 마우스의 내장 지방 조직내의 Treg 수 (A) 야생형 마우스와 IL-33 결손 마우스의 내장지방조직내의 Treg수를 Treg의 세포 마커 분자에 있는 CD25와 Foxp3의 발혁을 지표로 조사한 결과 (B) 야생형 마우스와 IL-33 수용체 결손 마우스의 내장 지방 조직 내의 Treg 수를 (A)와 같은 방법으로 조사한 결과. IL-33 결손 마우스와 IL-33 수용체 결손 마우스는 내장 지방 조직에 Treg가 거의 존재하지 않는다는 것을 확인하였다. [그림 2] IL-33에 의한 Treg수와 혈당치의 제어 : IL-33 비투여군의 NGO마우스는 내장비만의 Treg(좌측)가 거의 존재하지 않지만, 혈당치 (우측)가 야생형보다 상승하였다. IL-33 투여군에서는 Treg가 증가하여, 혈당치가 야생형과같은 정도로 개선되었다. [그림 3] 지방조직의 항상성을 지시하는 IL-33 Treg : 고 칼로리 섭취에 따라 지방 세포는 지방을 축적하여 팽대화한다. 동시에 염증성 마크로파지(백혈구의 하나)가 축척되어, 이에 따라 염증을 억제하는 움직임을 가진 Treg가 감소하여, 염증이 일어난다. 지방조직내의 Treg에서는 IL-33 수용체가 발현함에 따라, IL-33을 투여하는 것으로 Treg가 확대하여, 염증을 억제하는 포도당 내성 능력 이상이 개선된다. fig15.jpg fig2.jpg fig3.jpg http://www.riken.jp/pr/press/2015/20150127_2/#note1