종양 미세환경에서 T 세포의 작용을 억제하는 PD-1

KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2015-01-30

종양세포에 의한 면역 거부는 인터페론 감마의 생산과 T 세포 용해 활동에 의해 매개된다. 이러한 과정들은 종양 침투 림프구(tumor-infiltrating lymphocytes, TIL)들 중 T 세포들에서 상승발현되어 있는 PD-1 에 의해 방해를 받는다. PD-1 의 상승 발현은 감소된 증식, 타입 I 사이토카인들의 생산과 빈약한 세포용해 작용으로 특징지어지는 T 세포들의 탈진에 영향을 줄 수 있다. 항-PD-1 항체들은 TCR (T-cell receptor) 자극 후에 IFN-g 의 분비를 증가시키지만 PD-1 과 Tc1/Th1 발달에 관여하는 기작적인 연관성은 명확하지 않다. 미국 피츠버그 대학 암 연구소 (University of Pittsburgh Cancer Institute)의 지현배 박사와 로버트 페리스 (Robert L. Ferris) 교수가 공동저자로 참여한 연구에서 두부 경부암 환자 조직에서 분리된 TIL 이 말초 혈액 (peripheral blood lymphocytes, PBL)과 비교해 볼 때 약화된 Tc1/Th1 발달과 활성화를 보인다고 발표되었다. 연구팀은 PD-1 이 리간드인 PD-L1 에 부착되었을 때 핵심적인 TCR 목표 유전자들과 Th1 사이토카인들의 발현이 뚜렷하게 억제되는 현상을 관찰했다. 반대로 PD-1 의 차단은 PD-1:PD-L1 결합에 따르는 이러한 억제 효과들을 역전시켰다. 또한 연구팀은 TCR이 조절하는 포스페테이즈 (phosphatase)인 SHP-2 의 발현이 PBL 보다 TIL 에서 더 높았고 PD-1 의 발현과 밀접하게 연관되었으며 TCR 목표 유전자들을 음성적으로 조절하는 현상을 관찰해 냈다. 종합해 볼 때 이러한 결과들은 종양에서 Th1 면역에 대한 PD-1 의 억제 효과를 매개하는 PD-1/SHP-2/STAT1/T-bet 의 신호전달 축의 면역 억제 작용을 정의하고 있다. 이러한 결과들은 PD-1이나 SHP-2의 차단이 강력한 Th1 면역과 T 세포 활성화를 복구시키는데 충분하기 때문에 종양 미세환경에서 면역억제를 역전시킬 수 있음을 암시하고 있다. 수술, 약물과 방사선 치료는 최근에 발전되었지만 두부 경부암 세포 상피종 (head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC)의 5년간의 생존율은 약 50% 정도이다. HNSCC 환자들에서 종양 미세환경은 매우 면역억제적이기 때문에 HNSCC 환자의 생존을 향상시키기 위해 면역 치료법들의 잠재성이 제안되고 있다. 가장 중요한 면역 억제 기작들 중 하나는 CTLA-4, PD-1, BTLA 와 LAG-3 같은 면역 체크포인트 수용체들 (immune checkpoint receptors, ICR)에 의해 매개되는 보조억제 경로들을 포함하고 있다. 이러한 ICRs 과 그들의 리간드들은 종양 미세환경에서 일반적으로 과다발현되어 있기 때문에 ICRs 의 차단을 통해 T 세포들의 항종양 면역 반응을 활성화시키는 접근법들이 제안되고 있다. CTLA-4 차단 단일항체 (ipilimumab)는 전이성 흑색종 환자들에서 현저한 작용을 보였고 흑색종 치료를 위해 2010 년에 FDA로부터 허가를 받았다. 또한 항-PD-1 mAbs 는 다양한 종양 타입들을 대상으로 초기 단계의 임상 시도에서 효능을 보였고 지속적인 항종양 반응들을 제공할 수 있음 보여주었다. 그러나 ICR 길항제 항체들의 임상적인 효능에도 불구하고 향상된 면역 반응의 기작은 아직까지 잘 이해되지 않고 있다. 최적화된 T 세포가 매개하는 항종양 면역은 항종양 반응의 효능과 지속성을 향상시키기 위해 세포용해성 작용 세포로 역할을 하는 Tc1로 편향된 CD8+ T 세포들과 CD4+ Th1 세포들을 필요로 한다. IFNg와 IL12에 반응하여 STAT1과 STAT4는 Tbx21 (T-bet 발현)의 인핸서 (enhancer)에 부착되어 CD8+ T 세포들에서 IFNg 생산과 세포용해성 발달을 포함하는 T-bet 에 의존적인 Tc1 반응을 유도한다. Th1 세포들의 발달은 전사인자들인 STAT1, T-bet 과 STAT4 가 연속적으로 활성화되는 여러 단계의 기작들을 필요로 한다. 암 백신들과 같은 항종양 치료법들을 통한 지속적인 종양 감소는 강력한 타입 I 면역 반응에 의존적이다. 반대로 CD4+ Th2 세포들은 M2로 편향된 종양 연관 대식 세포들을 유도하고 CD8+ T 세포의 항종양 반응을 억제하여 더욱 종양이 성장할 수 있는 미세환경을 유도한다. 따라서 타입 I 이 지배적인 종양 미세환경으로의 편향을 유도하는 것은 항종양 면역 치료의 효능을 향상시키기 위해 필수적이다. PD-1 경로 (PD-1/PD-L1)의 차단은 종양을 갖고 있는 생쥐와 암 환자들에서 종양에 침투한 T 세포들의 IFNg 생산과 세포용해성 작용을 향상시키지만 PD-1 과 타입 I 면역 간의 관계는 명확하지 않다. 염증 과정에서 TCR 이 자극된 후 PD-1 은 phosphatase SHP-2를 호출할 수 있고 자가억제적인 상태로부터 SHP-2를 완화시킨다. 반대로 PD-1 신호전달의 차단은 SHP-2의 인산화를 억제한다. 따라서 연구팀은 종양 미세환경에서 PD-1 이 PD-1/SHP-2/p-STAT1/T-bet 의 축을 통해 타입 I 이 지배적인 면역 반응을 억제한다고 가정했다. TCR과 CD28 의 자극은 PI3K/Akt/mTOR/p-S6 경로의 활성화를 유도하여 T 세포의 생존과 증식을 유지하는데 중요하다. 따라서 암 환자들에서 PD-1 은 TCR/CD28 신호전달을 방해함으로써 T 세포들의 생존과 증식을 억제한다. 또한 T 세포에서 TCR 근접 카이네이즈를 억제함으로 PD-1 은 TCR/CD28 의 신호전달을 차단할 수 있다. 본 논문에서 연구팀은 두부 경부암 환자들에서 불리된 TIL과 PBL을 이용하여 종양 미세환경에서 TCR 신호전달과 Th1 의 발달에서 PD-1 의 영향을 조사했다. 결론적으로 TILs 는 혈액의 T 세포들보다 더욱 면역 억제상태에 있음을 보여주고 있다. (그림 설명) 두부 경부암 환자들의 종양 미세환경에서 PD-1+ TILs 가 PD-L1+ HNSCC 세포들과 접촉하고 있는 결과를 보여주고 있음. Hematoxylin 과 eosin ((H&E;왼쪽)과 PD-1/PD-L1 염색한 결과 (오른쪽). PD-1.jpg http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2015/01/14/0008-5472.CAN-14-1215.abstract?sid=0eb65842-5371-4a80-864c-5e7855fb1ade