트리헵타노인에서 헌팅턴병의 치료 가능성을 확인

KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2015-01-14

헌팅턴병 환자들을 대상으로 한 시험에서 트리헵타노인(triheptanoin)의 치료제로서의 가능성이 제시되었다. 프랑스 국립 보건의학 연구소(Institut national de la santé et de la recherche médicale: INSERM)의 이번 연구 결과는 ‘Neurology’ 최신호에 발표되었다. 헌팅턴병은 헌팅틴(huntingtin) 단백질을 인코딩하는 유전자의 돌연변이가 원인인 유전질환으로서 뇌의 특정 영역의 뉴런이 점진적으로 파괴되어 신경, 운동, 인지, 정신 기능에 점진적인 퇴화가 발생하게 된다. 헌팅턴병 환자들의 대표적인 초기 증상 중 하나는 정상적인 음식 섭취에도 불구하고 체중의 감소라고 한다. 이러한 두 가지 특징(뉴런의 파괴와 체중의 감소) 때문에 과학자들은 헌팅턴병의 에너지 결핍이 증상의 발생과 진행에서 중요한 역할을 할 것이라는 가설을 제시하게 되었다. INSERM의 Fanny Mochel 박사가 주도하는 연구팀은 이러한 점에 기초하여 독특한 조성을 갖는 트리글리세리드(triglyceride) 유도체인 트리헵타노인이 뇌의 에너지 대사를 개선시킴으로써 헌팅턴병의 진행을 늦출 수 있을 것을 생각을 갖고 연구를 진행하게 되었다고 한다. 헌팅턴병은 프랑스에서만 5천 명의 사람들에게 발생하였으며, 1만 명이 발생 위험이 있는 유전질환이다. 헌팅턴병은 치명적인 유전 질환으로, 특정 뇌세포가 점진적으로 손실되고 운동 기능이 사라지는 특징을 갖고 있다. 30대 초반에서 50대 사이에 주로 증상이 나타나며 대부분이 첫 번째 증상 발생 이후 15년을 넘기지 못하고 사망한다고 알려져 있다. 대표적인 증상은 근육의 경련성 동작이나 발작이고, 시간이 지나면서 기억력과 근육의 조절 능력을 상실하게 된다. 또한 혼란과 성격적인 문제가 나타나며 나중에는 운동, 사고, 의사소통의 기능을 잃게 되며, 호흡곤란, 심부전, 감염 등도 수반된다. 4번 염색체에 위치하는 IT15라는 유전자의 결함이 헌팅턴병의 원인이다. 이 돌연변이로 헌팅틴(huntingtin: HTT)이라는 독성 단백질이 뇌 신경세포에서 생산 및 축적된다. 이들은 신경세포 사이의 연결을 교란시키고 최종적으로 사멸시켜서 헌팅턴병의 퇴행성 효과가 발생하게 된다. 연구팀은 이전부터 헌팅턴병과 에너지 결핍의 연관성을 연구해 왔으며, 특정 뇌 활성화 단계에서 뇌의 에너지 변동을 측정하는데 성공했다고 한다. Mochel 박사는 “우리는 인(phosphous)이 풍부한 에너지 물질 2종인 무기질 인(inorganic phosphate: Pi)과 크레아틴 인산(phosphocreatine; PCr)의 상대적인 농도 차이가 뇌의 에너지 기능 이상을 완벽하게 반영하는 것을 확인했다”고 밝혔다. 연구팀은 무기질 인과 크레아틴 인산의 상대 비율은 31P 뇌영상 NMR을 이용하여 측정했다고 한다. 연구팀은 헌팅턴병 환자 9명과 정상인 13명을 대상으로 뇌에서 에너지 소비가 이루어지도록 간단한 정신 과제를 주는 동시에 뇌에서 이들 에너지 물질의 수치 변동을 측정했다. 정신 과제를 위하여 연구팀은 몇 분간 시험자들이 깜박이 바둑판 모양의 시각적 자극을 받게 만들었다. 여기서 정상인과 비교하여 헌팅턴병 환자들의 Pi/PCr 비율이 분명이 감소하는 것으로 나타났다. 이는 헌팅턴병 환자들의 뇌의 에너지 대사가 손상된 것에 기인하는 것으로 생각되고 있다. 연구팀은 정상적인 뇌 대사를 재확립하는 후보 물질에 대하여 Pi/PCr 비율을 유망 생체표지자로 이용하여 시험할 수 있을 것으로 기대하고 있다. 이어서 연구팀은 10명의 헌팅턴병 환자들의 뇌의 에너지 대사를 향상시키기 위하여 트리헵타노인에 기반한 치료를 1개월간 받게 만들었다. 이 치료의 종료 시점에서 헌팅턴병 환자들의 에너지 프로파일이 정상 수준이 되었다고 한다. 이번 연구의 아이디어는 특정 대사체를 투여함으로써 에너지 대사 기능 이상을 정상수준으로 회복시킬 수 있다는 기존 연구에서 비롯되었다. Mochel 박사가 제안한 이 새로운 방식은 헌팅턴병처럼 뇌에 영향을 주는 질환에 대한 에너지 치료법의 개념을 적용하고 있다. 더하여 이번 결과에 기초하여 연구팀은 프랑스와 네덜란드에서 100명의 환자들을 대상으로 트리헵타노인의 1년간의 이중눈가림 임상시험을 2015년에 시작할 예정이라고 한다. Mochel 박사는 “헌팅턴병의 복잡성은 유전, 대사, 염증과 같은 질병의 여러 면을 표적으로 삼기 위한 추가적인 치료제적 접근을 설계해야 하는 필요성을 부여하고 있다. 이들 방법을 함께 이용하면, 더 흔히 발생하는 다른 질병에 대한 최고의 성공 가능성을 제공할 것”이라고 밝혔다. 특허로 보호를 받는 이번 연구결과는 최근에 미국의 Ultragenyx와 라이선스 계약을 체결하여 임상시험이 진행되게 된다고 한다. Journal Reference: .I. M. Adanyeguh, D. Rinaldi, P.-G. Henry, S. Caillet, R. Valabregue, A. Durr, F. Mochel. Triheptanoin improves brain energy metabolism in patients with Huntington disease. Neurology, 2015; DOI: 10.1212/WNL.0000000000001214 Mochel.jpg http://www.sciencedaily.com/releases/2015/01/150108113846.htm