새로운 약물들에 대한 슈퍼버그의 대항 예측하기

KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2015-01-07

요약: 약물-내성 세균이 늘어나면서, 수 세기 동안 쉽게 통제되어 왔던 흔한 감염조차도 표준적인 항생제를 가지고 치료하기가 더 어려워졌다. 새로운 약물들이 절실히 필요하지만, 이들 약물들의 효과적인 수명을 최대화하는 방법도 그렇다. 이를 이루기 위해서, 연구자들이 그들이 개발한 소프트웨어를 이용해서 그 약을 환자에게 시험하기도 전에, 미리 이들 새로운 약물들 중의 하나에 대한 지속적으로 진화하는 감염성 세균의 대항을 예측했다. 그림. 한때 병원과 양로원에 주로 국한되었던 피부와 상처 감염의 주요 원인인, 메티실린-내성 황색 포도구균(methicillin-resistant Staphylococcus aureus), MRSA가 이제 학교와 농장, 탈의실에서 돌연히 나타나서, 그렇지 않으면 건강한 사람들을 감염시키고 있다. 연구자들이 새로운 실험 약물을 환자들에서 시험하기 전에, 미리 MRSA가 어떻게 그 약물에 적응할지를 예측하기 위해서, OSPREY라고 불리는 컴퓨터 프로그램을 사용했다. 약물-내성 세균이 늘어나면서—폐렴과 요도감염과 같이—수 세기 동안에 쉽게 통제되어 왔던 흔한 감염들 조차도 표준적인 항생제들을 가지고 치료하기가 어려워지고 있다. 새로운 약물들이 절실히 필요하지만, 이들 약물들의 효과적인 수명을 최대화하는 방법도 그렇다. 그것을 이루기 위해서, 듀크대(Duke University) 연구자들이 이들 새로운 약물들을 환자에게 시험하기 전에, 미리 그 약물들 중의 하나에 대한 지속적으로-진화하는 감염성 세균의 대항을 예측하기 위해서 그들이 개발한 소프트웨어를 이용했다. 저널 미국 과학원회보(Proceedings of the National Academy of Sciences)에 나온 한 연구에서, 이 팀은 이 치명적인 균에 대항하여 전망을 보여주는 새로운 실험 약물군에 대해서 메티실린-내성 황색구균, 즉 MRSA가 내성을 발달시키도록 해줄 유전적인 변화를 확인하기 위해서 그들의 프로그램을 이용했다. 연구자들이 살아있는 세균을 이 새로운 약으로 처리했을 때, 그들의 알고리듬이 예측한 것처럼, 두 가지 유전적인 변화들이 실제로 일어났다.“이것은 약물을 배치하기 전에 세균이 우리가 고안한 약물을 피하기 위해서 무엇을 할지를 보기 위한 미래를 향한 창을 우리에게 준다”고 듀크대에 있는 컴퓨터 과학 및 생화학 교수인 공저자 Bruce Donald가 말했다. 약물들이 여전히 고안 단계에 있는 동안에 선수를 치는 전략을 개발하는 것은 과학자들에게 그 세균의 내성 돌연변이에도 불구하고 효과를 가질 새로운 화합물들에 대해서 유리함을 줄 것이다. “만약 우리가 미리 특정한 약물에 대해서 세균이 어떻게 반응할지를 어느 정도 예측할 수 있다면, 우리는 그 약물을 바꾸거나, 다음 것을 계획하거나, 또는 오랫동안 효과가 지속되지 않을 것 같은 치료제들을 배제할 수 있다”고 이 논문을 공저한, 듀크 대학원생인 Pablo Gainza-Ciraugui가 말했다. 세균이—한 시간 안에 한 개의 세포가 자라서 두 개로 나뉘어지며—매우 빨리 복제하기 때문에 약물-내성 균은 지속적으로 진화하고 있고 연구자들은 그것들을 죽이는 새로운 방법들을 계속해서 개발해야 한다.1940년대에 첫 번째 항균 약물이 도입된 이래로, 세균은 개발된 모든 새로운 항생제들에 저항하기 위한 방법들을 진화시켜왔다—이 과정은 가축들이 무게를 늘리는 것을 돕기 위해서 가축에서, 그리고 항생제들이 치료하는데 무력한 바이러스 감염을 치료하기 위해서 사람들에서 항생제들을 사용하면서 가속화되었다.“내 아이들은 이제 15살과 13살인데, 그들이 어렸을 때 그들에게 주어졌던 항생제들 중 일부는 효과가 없기 때문에 더 이상 주어지지 않는다”고 Donald는 말했다. 치료에 내성을 가진 것으로 판명된 포도상구균이 일으키는 감염의 비율은 1975년에 2퍼센트를 겨우 넘었던 것으로부터 1991년에 29퍼센트로, 오늘날 55퍼센트 이상으로 꾸준히 늘어났다—그 결과 매년 미국에서 11,000명 이상이 사망하는데, 이것은 HIV보다 더 높은 사망자 수이다.“일부 항생제에서, 첫 번째 약물-내성 균종은 그 약물이 도입된 후에 수 세기 동안 나타나지 않는데, 다른 것들에서는 단지 일 년이 걸린다”고 Gainza-Cirauqui는 말했다. 지금까지, 세균이 특정한 약물을 피하게 해줄 유전적 변화들을 예측하려고 했던 과학자들은 이전에 관찰되었던 내성 돌연변이들의 “라이브러리”로부터 가능한 돌연변이들을 찾아야 했다. 그러나 이 접근법은 그 미생물이 반복가능하고 예측할 수 있는 방법으로, 변화들에 의존할 수 없는 경우에 새로운 약물에 세균이 어떻게 적응할지를 예측할 때 부족하다고, Donald는 말했다. “새로운 약물과 함께, 그 유기체가 전에 본 적이 없는 다른 돌연변이를 발달시킬 가능성이 항상 있다. 이것이 정말로 의사들을 걱정하게 하는 것”이라고 그는 덧붙였다. 이 문제를 극복하기 위해서, 듀크대에 있는 Donald와 코네티컷대(University of Connecticut)에 있는 Amy Anderson이 이끈 연구팀이, 그 결과로 만들어진 단백질이 그 세포 안에서 여전히 정상적인 일을 수행하면서, 그 약물이 결합하는 것을 막을 수 있게 해줄, 세균에 있는 DNA 서열 변화를 확인하기 위해서 OSPREY라고 불리는 그들이 개발한 단백질 디자인 알고리듬을 이용했다. 이 팀은 디히드로엽산 환원효소(dihydrofolate reductase (DHFR))라고 불리는 세균 효소에 결합해서 억제함으로써 작용하는 새로운 실험 약물군에 초점을 맞췄는데, 이것은 DNA를 만드는 것과 다른 과정들에서 필수적인 역할을 한다. 프로파질-연결 엽산길항제(propargyl-linked antifolates)라고 불리는 그 약물들은 MRSA 감염을 위한 치료제로서 전망을 보여주었지만, 아직 인간에서 시험해야 한다. Donald는 “우리는 이들 새로운 화합물들에 대항해서 그 세균이 어떤 대항 수단을 채용할 것 같은지를 알아내기를 원했다. 우리가 전에 봤던 같은 오래된 돌연변이가 될 것인가, 아니면 그 대신에 그 세균이 새로운 일들을 할 것인가?”라고 말했다. 가능한 돌연변이들의 최상위 목록으로부터, 연구자들은 이론적으로 내성을 부여할 단일 염기 다형성(single nucleotide polymorphisms, SNPs)으로 알려진 네 개의 작은 변화들로 좁혀갔다. 비록 그들이 확인한 돌연변이들은 이전에 보고된 적이 없지만, 실험실에서 살아있는 세균을 가지고 한 실험들은 그들의 예측이 옳았다는 것을 보여주었다. 이  과학자들이 그 새로운 약물들로 MRSA를 처리하고, 살아남은 세균의 서열을 분석했을 때, 생존한 군집의 절반 이상이 가장 큰 내성—그 약물의 효과를 58배만큼 줄였던 작은 변화—을 부여했던 예측된 돌연변이를 가지고 있었다.“우리가 실제로 세균에서 새로운 예측된 돌연변이를 발견했다는 사실은 매우 흥미롭다”고 Donald는 말했다. 이 연구자들은 이제 대장균(E. coli)과 장구균(Enterococcus)과 같은 병원균들과 싸우기 위해서 고안된 다른 약물들에 대한 내성 돌연변이들을 예측하기 위해서 그들의 알고리듬을 사용하고 있다. 이 모형은 또한 미생물의 반응을 한 발 먼저 예상하기 위해서 확장될 수 있을 것이라고, Donald는 말했다. “우리는 심지어 원-투 펀치처럼, 한 약물을 피할 수 있게 하지만, 두 번째 약물에 특히 취약하게 하는 돌연변이들을 발달시키도록 병원균을 구슬릴 수 있을지도 모른다”고 그는 덧붙였다. 그들의 컴퓨터를 이용한 접근법은, 실험실에서 내성 세포나 균종을 키우는 것이 세균을 가지고 하는 것보다 더 어려운, 암과, HIV, 독감과 같은 다른 질병들에서 약물 내성 돌연변이들을 예측하는데 특히 쓸모가 있을 수 있을 것이라고 연구자들은 말했다. OSPREY라고 불리는 그들이 개발한 소프트웨어는 소스 코트가 공개되어 있어 어떤 연구자들도 자유롭게 사용할 수 있다. Journal Reference: Stephanie M. Reeve, Pablo Gainza, Kathleen M. Frey, Ivelin Georgiev, Bruce R. Donald, Amy C. Anderson. Protein design algorithms predict viable resistance to an experimental antifolate. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2014; 201411548 DOI: 10.1073/pnas.1411548112 superbug.jpg http://www.sciencedaily.com/releases/2015/01/150102113304.htm