암용해성 바이러스를 이용한 신경교종 치료

KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2015-01-07

암용해성 바이러스 치료는 인간 신경교종을 위한 임상 시도에서 그 효능이 평가 중에 있다. 바이러스 감염에 대한 환자들의 면역 반응은 치료의 효능을 제한한다고 일반적으로 알려져 있고 면역이 결핍된 동종 모델이나 불특정 약물 억제제들을 이용하여 이러한 반응에 관여하는 특정 세포들에 대해서 자세히 조사되어 왔다. 신경교종에서 암용해성 바이러스의 감염을 제거하는데 참여하는 면역 세포들을 동정하기 위해 캐나다 캘거리 대학 (University of Calgary)의 피터 포시뜨 (Peter A. Forsyth) 교수 연구팀은 점액종 바이러스 (Myxoma virus, MYXV) 감염 후 면역이 정상적인 생쥐의 동소 신경교종 모델에서 면역 표현형을 조사하기 위해 유동세포 분석기 (flow cytometry)와 면역 조직 화학 (immunohistochemistry)을 이용한 결과를 발표했다. 이번 연구 결과는 치료되지 않은 종양에서는 거주 소교세포(microglia)와 대식 세포 군과 MYXV 감염 3 일 후에는 단핵구, T 및 NK 세포들의 강력한 침투가 관찰되었다. 신경교종을 위한 MYXV 치료의 임상적인 유용성을 결정하기 위해 연구팀은 유전자 제거 생쥐와 특정 면역 세포의 제거 기술을 혼합하여 사용했다. 종합해 볼 때 이번 연구들은 종양에 거주하는 골수 세포들과 신경교종에서 암용해성 MYXV 의 제거와 효능에 관여하는 호출된 NK와 T 세포들의 역할을 규명해 냈다. MYXV 치료 전이나 과정 중에서 림프구의 제거를 위해 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide) 치료를 활용하여 연구팀은 치료로 유도된 말초 림프구들의 호출을 막고 종양에 거주하는 대식 세포군을 대부분 제거했다. Cyclophosphamide로 처리된 생쥐에 바이러스치료를 시행한 결과 신경교종 내의 바이러스 감염이 유지되고 현저한 생존의 이득이 관찰되었다. 이번 연구는 동종 신경교종 모델에서 MYXV 바이러스치료에 대한 저항성이 다양한 세포 면역 반응을 통해 발생하고 이러한 저항성은 cyclophosphamide가 매개하는 림프구제거를 통해 극복될 수 있음을 보여주고 있다. 2013년 한 해 북미에서만 약 25,000명의 새로운 악성 뇌종양 환자들이 진단되었다. 악성 신경교종은 이러한 종양들 중 80%를 차지하고 최신의 치료법들에도 불구하고 심각한 경우 평균 생존 기간이 12에서 15개월 정도이며 일반적으로 치명적인 결과로 이어진다. 따라서 더욱 효과적인 치료법들이 절실히 필요한 실정이다. 암용해성 바이러스 치료법은 전임상 모델의 악성 신경교종에서 실험적인 치료법으로 연구되어 왔고 악성 신경교종의 초기 임상 시도에서 그 안정성이 입증되었다. 이러한 실험적인 치료법들은 암 세포들을 선택적으로 감염시켜 살해하기 위해 자연적이거나 엔지니어된 바이러스와 복제 가능한 바이러스를 이용하는 것이다. 암용해성 바이러스 치료는 몇 가지 이유에서 의미있는 치료 전략이 되고 있다. 복제 바이러스로서 암용해성 바이러스들이 종양을 제거할 수 있는 다양한 기작들은 다른 목표화된 치료법들에 의해 발생되는 장애를 잠재적으로 극복할 수 있다. 예를 들어 암용해성 바이러스들은 직접적인 암 세포들의 제거, 종양 혈관의 파괴, 항종양 사이토카인 반응의 자극과 항종양 면역 반응을 활성화시킴으로써 직접적인 항종양 반응들을 유도할 수 있다. 항종양 효과를 자극하는 암용해성 바이러스들의 기능은 크게 종양의 감염과 종양 내에서 바이러스의 복제에 의존한다. 이것은 면역 결핍 생쥐를 이용하여 신경교종 이종이식 모델에서 관찰되었고 현저한 치료 효능은 활발한 바이러스 복제에 의해 유도되었다. 그러나 면역이 정상적인 생쥐를 이용한 신경교종 모델에서는 바이러스 감염이 현저하게 감소하고 신속히 제거된다고 보고 되었다. 연구팀은 Myxoma virus, MYXV) 를 이용한 악성 신경교종 모델에서 유사한 결과를 관찰했다. 즉 기능적으로 완전한 면역 시스템을 갖고 있는 생쥐에서 종양 내에 존재하는 바이러스 복제의 지속성이 낮았고 동종 신경교종 모델에서 생존의 이득는 관찰되지 않았다. 또한 암용해성 허피스 바이러스 (herpes viruses)가 종양 내로 주사된 후 바이러스가 신속하게 제거되고 효과적인 세포 매개 항바이러스 면역 반응들이 관찰된다고 초기 임상시도에서 보고된 바 있다. 따라서 암용해성 바이러스의 복제를 제한하고 면역 세포에 의한 바이러스의 제거를 가속화시키는 숙주 요소들을 이해하는 것이 임상에서 이러한 접근법의 효능을 향상시키는데 핵심적인 요소로 인식되고 있다. 몇 가지 연구 결과는 신경교종 내에서 암용해성 감염을 잠재적으로 제한하는 서로 다른 면역 작용 세포들에 관해 보고한 바 있다. 예를 들어, 두개 내 신경교종 모델에서 바이러스 치료 후 단핵구 세포들의 강력한 호출은 백시니아 바이러스 (Vaccina virus (JX-594), 허피스 심프렉스 바이러스 (herpes simplex virus, HSV), 홍역 바이러스 (measles virus)와 MYXV 에서 보고되었다. 또한 면역 억제적인 약물들로 이러한 세포들의 호출을 차단하면 바이러스 치료의 효능이 개선된다고 보고되었다. 그러나 이러한 면역 억제 약물들은 다양한 효과를 갖고 있는 특성들로 인해 특정한 세포 타입에 작용한다고 정의할 수 없다. 또한 인간 악성 신경교종에서도 치료 전에 이미 신경교종에서 단핵구와 대식 세포 (glioma-infiltrating moncoytes/macrophages (GIM)의 침투가 상당히 진행되어 있기 때문에 생체 내 신경교종에서 치료에 의해 호출된 단핵구들과 신경교종 내에 거주하는 단핵구의 역할을 분리한 연구 결과는 보고되지 않고 있는 실정이다. 신경교종에서 암용해성 바이러스의 제거를 매개하는 NK 세포의 역할은 최근에 보고되었다. NK 세포는 동종 레트 모델에서 신경교종 HSV 바이러스 치료에 대한 반응으로 호출되는 세포로 처음 동정되었다. 다양한 약물을 통해 이러한 세포들을 차단하면 암용해성 바이러스의 신경교종 감염이 증가되었다. 이러한 결과는 감염된 종양 세포들을 NK 세포들이 제거하기 때문에 종양 내에서 바이러스의 확산이 제한되는 것으로 해석된다. 이번 논문에서 연구팀은 면역이 정상적인 동소 신경교종 모델을 이용하여 MYXV를 종양 내로 주사한 전후 신경교종 미세환경에서 면역 세포들의 표현형을 조사했다. 연구팀은 이 모델에서 종양 내 주사 후 3 일에서 7일 사이 MYXV들이 종양에서 제거되는 현상을 관찰해 냈다. 연구팀은 특정한 면역 세포가 결핍된 다양한 유전자 변형 생쥐를 이용하여 MYXV 의 제거에 다양한 면역 세포들이 기여함을 밝혀냈다. 따라서 이번 결과는 면역이 정상적인 신경교종 모델에서 암용해성 바이러스의 감염, 복제, 면역 세포들에 의한 바이러스의 제거와 치료 효능에 영향을 주는 면역 세포들을 동정하기 위해 유전적으로 변형된 생쥐를 사용한 최초의 연구 결과로 평가할 수 있다. (그림 설명) 낮은 복용량의 cyclophosphamide 를 반복 처리하여 종양 내의 바이러스 감염을 지속하여 혼합 치료의 효능을 향상시킨 결과를 보여주고 있음. (A) vMyx-FLuc 로 부터 바이러스의 바이오발광 (bioluminescence)을 분석한 결과. (B) 치료받지 않은(NoTx), cyclophosphamide 로 처리된 (cyclophosphamide), vMyx-FLuc 로 처리된(MYXV), cyclophosphamide 와 vMyx-FLuc 로 처리된 (MYXV+cyclophosphamide) 구릅의 생존 곡선. MMXV.jpg http://cancerres.aacrjournals.org/content/74/24/7260.abstract?sid=fd2843b6-5a38-4e23-8fe1-a60f761ff12c