콜레스테롤 약물의 기억력 감퇴와 같은 부작용 가능성 설명

KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2013-05-15

미국 식품의약품 안전청과 의사들은 많이 판매되고 있는 콜레스테롤 저하제인 스타틴(statin) 계열 약물들을 복용하는 환자들에게 생각이 몽롱해지고 기억력이 감퇴되는 부작용이 발생할 수 있다는 사실을 지속적으로 알리고 있다. 이번에 애리조나대학의 연구팀이 스타틴 약물에서 발생하는 이러한 부작용 발생을 뒷받침하는 연구 결과를 발표했다. 연구팀이 ‘Disease Models & Mechanisms’에 발표한 논문에 따르면, 스타틴이 처리된 뉴런에서 비정상적인 팽창 현상이 발생했다고 한다. 연구팀은 뉴런의 가운데 부분이 팽창된 형태가 실에 꼬인 구슬(beads-on-a-string)과 비슷하여 그렇게 명명했다고 한다. 연구를 주도한 Linda L. Restifo 교수는 뉴런에서 구슬과 같은 팽창이 형성되는 이유를 명확히 규명하지는 못했지만, 추가 연구가 스타틴을 복용하는 환자들 중 일부에게 발생하는 인지기능 감퇴에 도움이 될 것으로 믿고 있다. 그녀는 “우리가 실험실 시험에서 발견한 뉴런의 문제점은 실제 스타틴을 복용하는 여러 환자들에게서 더욱 심한 증상이 발생할 수 있음을 제시하고 있다”고 설명했다. 연구팀은 이전의 여러 임상 논문에서 스타틴 이용자들이 인지 기능에 이상이 발생했다고 보고된 것을 언급했다. 그러나 이전 연구들에서는 노화나 다른 요소들에 의한 영향들도 있을 수 있는 것으로 언급된 것과 달리, 이번 연구에서는 인지기능의 하락이 스타틴에 의한 것임을 다시금 확인시켜주고 있다. 이번 연구에서는 스타틴 투여를 중단하면 뉴런에서 팽창 증상이 사라지고 다시 정상적인 성장이 회복되는 것을 보여주었다. 연구팀은 현재 진행 중인 연구에서 유전적으로 무엇이 뉴런의 팽창에 관여하여서 스타틴 약물에 과민하게 만드는지를 밝힌다고 한다. 연구팀은 유전적 차이가 뉴런에 직접적 또는 뇌-혈관 장벽을 통한 상호작용에 관여하는 것으로 믿고 있다. 연구팀의 David M. Labiner 교수는 “이번 결과는 개인 맞춤 치료법을 향한 길의 첫 번째 발걸음이다. 우리가 특정 부작용을 갖는 환자들을 찾아낼 수 있다면 치료 효과가 높아질 것”이라고 밝혔다. Restifo 교수는 “우리가 유전자 연구를 완성한다면 콜레스테롤 수치가 높아서 스타틴을 복용하는 환자들 중에서 부작용 위험성이 높은 환자들을 예측하는 시험법을 개발한다는 목표를 달성할 수 있을 것”이라고 설명했다. Restifo 교수는 도로에서 나타나는 병목 현상을 비유하여 자신들의 이론을 설명했다. 스타틴 약물 투여로 뉴런에서 발생하는 구슬 모양의 비정상적인 팽창이 일종의 교통 체증이라는 것이다. 그녀는 “뉴런 내부에서 발생하는 현저하고 분명한 팽창 현상이 병목 현상을 유발시킴으로써 뉴런의 기능을 붕괴시킨다”고 밝혔다. 논문의 제 1 저자인 Robert Kraft 박사가 확인한 이 결과는 유전자 돌연변이를 찾는 새로운 연구를 가능하게 했다고 한다. 여기서 얻어지는 결과가 자폐증이나 다른 인지기능 이상 증상의 개선에 도움을 주는 연구로 이어질 것으로 기대되고 있다. 지난 2006년에 연구팀은 초파리의 뉴런과 FDA의 승인을 1040종의 약물을 이용하여 어떤 돌연변이가 약물로 인한 뉴런의 이상을 유발시키는지를 시험하였다고 한다. 여기서 연구팀은 특정 돌연변이가 뉴런을 뻗지 못하고 분지하게 만드는 것을 발견했으며, 특정 약물이 이를 수정할 수 있다는 것을 확인하여 Journal of Neuroscience에 발표했었다고 한다. 더하여 연구팀은 스타틴 약물 4종이 뉴런의 팽창을 유발시키는 예상하지 못했던 결과를 확인하였다. Restifo 교수는 “스타틴 약물에 의한 팽창 효과는 당시 실험에서 얻어진 보너스 상품과 같다. 그 결과가 놀라웠기 때문에 우리는 무시할 수 없었다”고 설명했다. 뉴런의 팽창 현상의 발견에 더하여 연구팀은 스타틴 약물이 제거되면 팽창 현상이 사라진다는 다른 중요한 사실도 확인했다. 연구팀의 Monica Chaung은 “많은 환자들에게 스타틴 약물은 목숨을 구해주는 만큼 다른 문제도 유발시킨다. 하나의 약물이 모두에게 맞지는 않을 것이다. 우리는 여러 유전자 돌연변이가 스타틴에 대한 사람들의 반응에 이상을 유발시키는 것으로 추측하고 있다. 연구팀 중에서 Kraft는 뉴런 배양을 통하여 실험하였으며, Chuang는 유전자 돌연변이를 시험하고 스타틴 약물에 대한 변이 민감도를 발견했다. 이들의 연구 이후에 스타틴이 제거되면 뉴런이 스스로 회복될 수 있다는 것이 확인되었다. 여기에 대해서 Restifo 교수는 신경독성이 영구적인 것은 아니라고 설명했다. 그는 “여러 임상 문헌에서도 스타틴 복용을 중단한 환자들에게 인지 기능 이상이 사라진 것으로 나타났다. 이번 결과는 임상 보고서와 실험실의 관찰 사이의 일치를 보여주는 중요한 발견”이라고 설명했다. 연구팀은 스타틴 약물들의 신경독성에 대해서도 연구했다고 한다. Restifo 교수는 “스타틴 약물이 나쁜 콜레스테롤을 낮추고 심장마비와 뇌졸중을 예방하는 매우 중요하고 유용한 약물이라는 점에서는 의문의 여지가 없다. 그러나 약물의 효과가 근육, 인지, 행동의 변화에 어떻게 경향을 끼치는지는 규명되지 않은 부분이 많다. 우리는 뉴런 팽창의 의미를 알지 못하지만 시험해볼 만한 여러 가설을 보유하고 있다”고 설명했다. 더하여 연구팀은 추가 시험에서는 뉴런에 이상이 발생했을 때에 수송 시스템에서 어떤 일이 발생하는지를 확인하는 추가 시험을 진행하고 있다고 한다. 뿐만 아니라 어린이들에게 스타틴 약물을 처방하기 위해서는 인지 발달에 대한 스타틴의 영향을 이해할 필요가 있다고 Kraft 박사가 밝혔다. 그는 “스타틴이 신경계의 성숙에 영향을 준다면 참담한 결과가 발생할 수 있다. 기억력 감퇴 또는 인지기능 이상은 심각한 증상을 유발시키고 부정적인 결과를 발생시킨다”고 밝혔다. 연구팀은 스타틴의 신경독성에 관련된 여러 요인들을 연구할 수 있도록 여러 곳에서 자금 지원도 받고 있다고 한다. 여기서 가장 큰 의문점은 어느 정도의 투여범위의 유전학이 개인의 스타틴 민감도에 기여하는가이다. Restifo 교수는 “우리는 누가 위험에 처했는지 알지 못한다. 이것은 어떤 유전자가 사람들의 감수성에 갖는지를 추정할 수 있는 유전자 어세이에 이용할 수 있게 할 것으로 생각한다. 뉴런의 극단적인 형태 변화는 현재 우리가 의문을 갖고 실험실에서 실험하는 것”이라고 밝혔다. 연구팀의 결과와 추가 연구는 의료 분야 및 치료, 의사소통, 개인 맞춤 치료의 향상이라는 점에서 환자들에게 중요한 적용점을 제시하고 있다. Kraft 박사는 “사람들이 뉴런 팽창 효과에 대하여 일정 예측이 된다면 조사하는 것이 중요하며, 이것이 이번 연구에서 우리가 원하는 것이다. 스타틴 약물의 이러한 효과에 대해서는 더 많은 연구가 필요하다”고 밝혔다. 그림 설명: 스타틴 약물이 투여된 뉴런의 비정상적 팽창 Journal Reference: R. Kraft, A. Kahn, J. L. Medina-Franco, M. L. Orlowski, C. Baynes, F. Lopez-Vallejo, K. Barnard, G. M. Maggiora, L. L. Restifo. A cell-based fascin bioassay identifies compounds with potential anti-metastasis or cognition-enhancing functions. Disease Models & Mechanisms, 2012; 6 (1): 217 DOI: 10.1242/dmm.008243 neuron.jpg http://www.sciencedaily.com/releases/2013/05/130510150143.htm