파킨슨병의 잃어버린 고리 발견; 심부전과 연관성.

KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2013-05-01

세인트루이스에 있는 워싱턴대(Washington University) 의대 연구자들이 몸의 세포 발전소 손상이 어떻게 파킨슨병에 이르며, 아마도 놀랍게도 일부 형태의 심장 부전으로 이끄는지를 이해하는데 잃어버린 고리를 기술했다. 이들 세포 발전소는 미토콘드리아(mitochondria)라고 불린다. 그것들은 세포가 많은 임무를 수행하기 위해서 필요한 에너지를 생산한다. 그리고 심장과 뇌 조직이 형태와 기능에서 완전히 다른 것처럼 보일지도 모르지만, 그것들이 공유하는 한 가지 중요한 특징은 연료를 대량으로 필요로 한다는 것이다. 쥐와 초파리 심장을 가지고 연구하면서, 연구자들은 미토푸신 2(mitofusin 2; Mfn2)라고 알려진 단백질이 미토콘드리아 질을 조절하는 일련의 사건들에서 오랫동안 찾아왔던 잃어버린 고리라는 것을 발견했다. 이 발견들은 저널 사이언스에 4월 26일에 보고되었다. 심장 세포들에서 이번 새로운 발견은 파킨슨병과 심장 부전 사이의 오랫동안 알려진 역학적 연관성에 대한 일부 설명을 제공해준다. “만약 파킨슨병을 가지고 있다면, 심장 부전을 일으킬 위험성이 두 배 이상 더 늘어나고 심장 부전으로 사망할 위험성이 50퍼센트 더 높아진다. 이것은 그것들이 얼마간 연관되어 있다는 것을 암시하며, 이제 우리는 그 둘 사이를 연결하는 기본적인 기전을 확인했다”고 의학과 Philip and Sima K. Needleman 교수이며 선임저자인 Gerald W. Dorn II 박사가 말했다. 심장 근육 세포들과 뇌에 있는 신경세포들은 밀접하게 모니터되어야 하는 많은 수의 미토콘드리아를 가지고 있다. 만약 나쁜 미토콘드리아가 쌓이도록 놔두면, 그것들은 연료를 만드는 것을 멈출 뿐만 아니라, 또한 그것을 소비하기 시작하고 세포를 손상시키는 분자들을 만든다. 이 손상은 궁극적으로 영향을 받는 기관에 따라서 심장 부전이나 파킨슨병으로 이끌 수 있다. 대부분, 심장 세포에서 품질-관리 시스템은 손상되거나 기능장애인 미토콘드리아를 확인하고 제거한다. 지난 15년에 걸쳐서, 과학자들은 이 품질-관린 시스템을 많이 기술해왔다. 이러한 일련의 사건들의 처음과 끝 둘 다 잘 이해되고 있다. 그리고 2006년 이래로, 과학자들은 이 사슬의 수수께끼 같은 중간 부분-병든 미토콘드리아의 내부 환경이 그것이 파괴될 필요가 있다는 것을 그 세포의 나머지 부분에 전달하도록 해주는 부분-을 확인하기 위해서 노력해왔다. “이것이 큰 의문이었다. 과학자들은 그 사슬의 중간 부분을 블랙박스로 그렸을 것이다. 미토콘드리아 안의 이 자기-파괴 신호가 어떻게 실질적인 파괴를 관장하는 둘러싼 세포 안의 멀리 떨어진 단백질들과 의사소통하는가?”라고 Dorn이 말했다. “내가 아는 한, 아무도 Mfn2 돌연변이를 파킨슨병과 연관짓지 않았다. 그리고 최근까지 나는 누구도 살펴보려 했다고 생각하지 않는다. 이것은 Mfn2가 하기로 되어있던 것이 아니다”라고 Dorn이 말했다. 미토푸신 2는 유성 생식의 원시적인 형태에서 미토콘드리아 DNA를 교환할 수 있도록, 미토콘드리아를 함께 결합하는데 역할을 하는 것으로 알려져 있다. “미토푸신은 작은 벨크로 고리처럼 생겼다. 그것들은 미토콘드리아의 외부 막을 함께 결합하는 것을 돕는다. 미토푸신 1과 2는 미토콘드리아 결합 면에서 거의 같은 일을 한다. 우리가 한 일은 Mfn2에 대해서 완전히 다른 기능을 기술한 것”이라고 Dorn이 말했다. 미토콘드리아 품질 관리 시스템은 Dorn이 “데드맨 스위치(일정한 시간 동안 작동하는 이의 조작이 없으면 자동적으로 멈추는 스위치)"라고 부르는 것으로부터 시작한다. “만약 미토콘드리아가 살아있다면, 그들 자신의 자기-파괴를 막기 위해서 그 스위치를 계속해서 누르기 위해서 일해야 한다”고 Dorn이 말했다. 특히, 미토콘드리아는 PINK라고 불리는 분자를 들여오기 위해서 일한다. 그런 다음에 그것을 파괴하기 위해서 일한다. 미토콘드리아가 병이들면, 그들은 PINK를 파괴할 수 없고, 그 수준이 증가하기 시작한다. 그러면 Dorn과 그의 동료인 상임 과학자 Yun Chen이 확인한 잃어버린 고리가 나온다. 일단 PINK 수준이 충분히 높아지면, 그것들은 Mfn2에 화학적인 변화를 만드는데, 이것은 미토콘드리아의 표면에 놓여 있다. 이 화학적인 변화는 인산화라고 불린다. 미토콘드리아 표면 위의 인산화된 Mfn2는 주변 세포에서 떠다니는 Parkin이라고 불리는 분자와 결합할 수 있다. 일단 Parkin이 병든 미토콘드리아 위의 Mfn2에 결합하면, Parkin이 파괴를 위해 그 미토콘드리아를 표지한다. 그 표지는 그 다음에 병든 미토콘드리아를 “먹고” 파괴하는 세포 안의 특별한 성분을 끌어들인다. 이 품질-관리 시스템에 있는 모든 고리가 적절하게 작동하는 한, 그 세포의 손상된 발전소들은 제거되고, 건강한 것들을 위해 그 길을 청소하게 된다. “그러나 만약 PINK에서 돌연변이를 가진다면, 파킨슨병에 걸린다. 그리고, Parkin에 돌연변이를 가진다면 파킨슨병에 걸린다. 파킨슨병의 약 10퍼센트는 이것들이나 확인된 다른 돌연변이들이 원인”이라고 Dorn이 말했다. Dorn에 따르면, PINK와 Parkin과의 Mfn2의 연관성을 발견한 것은 파킨슨병의 새로운 유전적 형태에 대한 문을 열어준다. 그리고 그것은 파킨슨병과 심장 발작 둘 다를 위한 진단을 향상시키는 것을 도울지도 모른다. “나는 연구자들이 알려진 돌연변이에 의해 설명되지 않는 유전된 파킨슨병의 사례를 잘 살필 것이라고 생각한다. 그들은 Mfn2에서 기능 상실 돌연변이를 살필 것이고 어느 정도 찾을 것 같다고 생각한다”고 Dorn이 말했다. 비슷하게, 심장병 전문의로서, Dorn과 그의 동료들은 이미 특정한 형태의 심장 부전, 몸으로의 혈류를 악화시키는 심장 근육의 점진적인 악화를 설명할 것으로 보이는 Mnf2에서의 돌연변이를 감지했다. 그는 PINK와 Parkin에서 돌연변이를 살피는 것이 심장 부전에서도 또한 가치가 있을지도 모른다고 추측하고 있다. “이 경우에, 심장은 우리에게 파킨슨병에 대해서 알려주지만, 우리는 또한 심장에서 파킨슨병 유사점을 기술했을 지도 모른다. 미토콘드리아 품질 관리의 이 전체 과정은 심장 전문이들에게 비교적 작은 영역이지만, 관심이 늘어나고 있다”고 그는 말했다. 이 연구는 국립건강연구소(National Institutes of Health (NIH)) 기금 R01 HL059888와 R21 HL107276의 지원을 받았다. [그림] 회색의 쥐 심장이 세포로부터 건강하지 않은 미토콘드리아를 제거하는 과정에서 중요한 분자로서 새롭게 확인된, Mfn2가 없기 때문에 심장부전의 신호들을 보여준다. 초파린 심장 관이 색깔로 쥐 심장에 겹쳐 있다. 그것도 미토콘드리아 품질 관리에서 또 다른 중요한 분자인 Parkin이 없기 때문에 부전의 신호들을 보여준다. 심장 부전에 연루된 이들 같은 분자들이 파킨슨병에서도 역할을 한다. [참고 원문] Y. Chen, G. W. Dorn. PINK1-Phosphorylated Mitofusin 2 Is a Parkin Receptor for Culling Damaged Mitochondria. Science, 2013; 340 (6131): 471 DOI:10.1126/science.1231031 Link_Parkinson.png http://www.sciencedaily.com/releases/2013/04/130425142357.htm