록펠러대-뇌종양과 돌연변이 히스톤 베일 벗기다

KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2013-04-04

록펠러대(Rockefeller University) 연구진이 사이언스(Science) 지에 돌연변이 히스톤이 소아 뇌종양과 관련이 있음을 제시하였다. 대개 항암 치료는 쉽지 않다. 종양을 전멸하려는 시도로 종양학자들은 종종 방사선이나 화학요법을 사용하는데 이러한 방법은 악성 종양과 함께 건강한 조직에 손상을 준다. 록펠러대 C. David Allis 연구실 연구에 의하면 과학자들이 좀 더 정확하게 종양 병변 부위를 타깃으로 하여 항암 치료를 할 수 있는 길이 열렸다. 지난주 사이언스 익스프레스(Science Express)에 게재된 연구 결과는 최근 국제적 게놈 서열 컨소시엄(international genome sequencing consortiums)을 통해 얻은 것으로, 히스톤 단백질의 돌연변이와 DIPG라는 희귀성 소아 뇌간 종양(brain stem cancer)의 연관성을 규명하였다 (논문제목 Inhibition of PRC2 Activity by a Gain-of-Function H3 Mutation Found in Pediatric Glioblastoma). 전체적으로 이번 연구는 처음으로 히스톤 돌연변이와 질병을 연관짓는 것이었으며, 이번 연구를 주도한 크로마틴 생물학*후성유전학 알리스연구실(Allis` Laboratory of Chromatin Biology and Epigenetics)의 피터 루이스(Peter Lewis)의 호기심을 일으키기에 충분했다. DNA와 함께 히스톤은 크로마틴을 구성하며 H3라는 히스톤에 돌연변이가 일어나며 히스톤 꼬리 부위에 라이신, 메사이오닌과 같은 독특한 아미노산의 치환을 통해 관련된 유전자를 침묵시키는 것과 관련이 있다. 일반적으로 SET 도메인을 함유하고 있는 메틸트랜스퍼라아제(methyltransferase)라는 효소의 활성을 통해 유전자의 침묵이 일어나며, 이 효소는 메틸기를 H3의 27번째 라이신 잔기에 결합시킨다. 메틸화라고 하는 이 반응은 매우 특이하며 라이신을 메사이오닌으로 치환시키면 이 반응이 해제되는데, 이 과정에서 유전자의 통제 불능이 일어날 수 있다. 루이스와 그의 동료들은 DIPG(diffuse intrinsic pontine gliomas) 뇌종양에서 라이신과 메사이오닌의 대체율을 조사하여 돌연변이 H3가 이들 샘플에서 3.6%에서 17.6%에 이른다는 것을 관찰하였다. 이들은 또한 정상적인 인체 세포에 돌연변이 H3를 첨가하면 정상적인 H3의 히스톤의 메틸화 수준이 감소한다는 것을 발견하였다. "저는 자주 히스톤의 모든 아미노산이 중요하다고 말했죠. 이번 연구는 정말로 그렇다는 것을 보여주고 있습니다"라고 알리스 교수는 말했다. 연구진은 정상적인 H3의 메틸화가 감소하는 것이 Polycomb repressive complex 2(PRC2)라는 메틸트랜스퍼라아제의 활성을 돌연변이 히스톤이 방해하기 때문임을 증명하고자 하였다. PRC2가 정상적인 H3를 메틸화하는 것은 세포 성장 과정과 관련이 있다. 만약 메틸화가 일어나지 않는다면, 이러한 성장 과정과 연관된 유전자들이 과도하게 활성화되며 DIPG와 같은 종양을 촉진시키는 것이다. 이번 연구에서 알리스와 루이스는 미국 국립보건연구소(National Institutes of Health )와 스타암 컨소시엄(Cancer Consortium)으로부터 지원 받았다. 이번 연구에 듀크대(Duke University)의 오렌 베처(Oren Becher)와 프린스턴대(Princeton University)의 탐 뮤어(Tom Muir)가 함께 참여했다. "우리 결과는 생물학적 진행과정을 검사하는 유용한 수단을 제시하는 것입니다. 또한 어떻게 관련 효소를 억제해야 하고 이러한 돌연변이 히스톤의 작용을 본 뜬 약물을 개발해야 하는지를 알게 되었습니다"라고 루이스는 말했다. "우리는 이제 돌연변이 히스톤을 통해 PRC2가 억제되어 후성유전학적으로 문제가 발생하여 뇌간 종양(brain stem cancer)이 촉진된다는 모델을 갖추었습니다. 우리는 이번 연구를 통해 SET 도메인을 포함하는 메틸트랜스퍼라아제와 기타 다른 크로마틴을 변형시키는 효소들을 배타적으로 억제할 수 있는 유용한 기전을 밝혔으며, 이것이 다양한 악성 종양과 관련있을 것임을 보여주었습니다"라고 알리스는 말했다. 사진. 소량의 돌연변이 히스톤을 정상 세포에 첨가했을 때 정상 히스톤의 메틸화가 감소(아래) 참고 URL1; http://www.sciencemag.org/content/early/2013/03/27/science.1232245 참고 URL2; http://newswire.rockefeller.edu/2013/03/29/mutant-histone-childhood-brain-cancer-revealed/ Histone3.jpg http://www.eurekalert.org/pub_releases/2013-04/ru-mom040113.php