루게릭병 발생에 대한 새로운 단서 발견

KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2013-04-03

흔히 루게릭병이라 불리는 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis: ALS)은 뇌와 척수의 운동 신경세포에 발생하는 위중한 퇴행성 신경질환이다. 루게릭병으로 불리는 이유는 미국의 전설적인 야구선수인 루 게릭이 이 병으로 고생하다 사망했기 때문이며, 스티븐 호킹 박사도 이 질환으로 고생하고 있다. ALS가 발생하면 운동신경의 퇴화로 인하여 근육조절과 이동 등에 문제가 발생한다. 증상이 악화되면 몸이 극도로 쇠약해지고 음식을 삼키거나 호흡하기도 어려워지며 최종적으로 마비와 사망을 유발시킨다. 미국의 ALS 환자수는 2만 명으로 추정되고 있으며 발생비율은 10만 명 당 2명이라고 한다. 이 중 산발성이 전체 ALS 중 90~95%를 차지하며 유전성은 5~10%라고 한다. 현재 ALS 치료제로 허가를 받은 약물로는 릴루졸(riluzole)이 유일하다. 이 약물은 질병 진행을 늦추고 생존기간을 연장시키지만, 근본적인 치료 효과를 제공하지는 못하고 있다. 이번에 존스 홉킨스대학의 연구팀이 ALS의 발생에서 운동 뉴런보다 중추 신경계의 세포가 핵심적인 역할을 한다는 새로운 사실을 발견하여 ‘Nature Neuroscience’ 온라인판에 발표하였다. 동물시험에서 확인된 이번 연구 결과는 ALS의 진행을 차단하기 위한 새로운 표적의 발견이라는 점에서 의미가 매우 크다고 한다. 논문에 따르면 ALS를 유발시키는 사람의 유전자 돌연변이를 갖도록 교배시킨 마우스에서 질병의 첫번째 증상이 나타나기 전에 희돌기교세포(oligodendrocytes)라는 중추 신경계 뉴런의 절연체를 생성시키는 세포에 큰 변화가 발생했다고 한다. ALS 환자들의 희돌기교세포는 운동 뉴런의 주변에 위치하며 매우 빠른 속도로 사멸하고, 그 자리에 상태가 나쁜 새로운 희돌기세포가 대체되었다고 한다. 또한 연구팀은 마우스의 희돌기교세포에서 ALS 유발 돌연변이 유전자를 차단하면 증상 발생이 크게 지연되는 것도 확인했다. 이들 마우스들은 대조군의 마우스들과 비교하여 생존 기간도 3개월 이상 연장되는 효과를 보였다고 한다. 이상이 결과는 희돌기교세포가 ALS의 초기 단계에서 핵심적인 역할을 수행함을 가리키고 있다. 연구를 주도한 Dwight E. Bergles 박사는 “희돌기교세포의 이상은 운동 뉴런의 생존에 나쁜 영향을 끼친다. 또한 이번 연구는 운동 뉴런은 생존에 필수적인 정상 희돌기교세포에 의존하는 것을 보여주고 있다”고 밝혔다. 공동 연구책임자인 Jeffrey D. Rothstein 박사는 “이러한 사실은 지금까지는 확인된 적이 없었다. 이상의 결과들은 ALS와 관련이 있을 것이라고 생각해보지 못했던 희돌기교세포가 증상 발생에 기여함을 제시하고 있다”고 설명했다. 과학자들은 희돌기교세포가 중추 신경계에서 구조적인 요소의 역할만을 수행한다고 오랫동안 믿어왔다. 희돌기교세포는 신경을 감싸서 미엘린 수초(myelin sheath)의 절연체 역할을 함으로써 신경의 신호전달이 신속하고 효율적으로 이루어지게 만든다고 한다. 그러나 최근 연구에서 희돌기교세포가 뉴런에 핵심 영양분을 전달함으로써 뉴런의 생존에도 중요한 역할을 수행하는 것으로 보고되었다. 연구팀은 지난 2010년에 발표한 논문에서 ALS 모델 마우스의 척수의 운동 뉴런에서 희돌기교세포 전구세포의 예상하지 못했던 대량 증식을 보고한 바 있다. 이들 전구세포들은 새로운 희돌기교세포를 생성시키기 위하여 운동 뉴런으로 이동했다고 한다. 연구팀은 이들 세포들이 희돌기교세포의 손상 때문에 증식하는 것으로 믿고 있지만 무엇이 원인이며 어떤 영향을 끼치는지는 규명하지는 못했다고 한다. 희돌기교세포의 운명을 추적하는 유전자 실험법을 이용한 새로운 연구에서 연구팀은 ALS가 발생한 어린 마우스에는 희돌기교세포가 존재하지만, 질병의 진행과 함께 감소하는 것을 발견했다. 더하여 시간 경과에 따라서 새롭게 형성된 희돌기교세포의 발달도 멈추고, 세포의 영양공급에 필요한 운동 뉴런도 제공하지 못하는 것으로 나타났다. 희돌기교세포에 대한 변화가 운동 뉴런의 사멸에 의한 부작용인지를 결정하기 위하여 연구팀은 ALS 마우스의 운동 뉴런을 사멸시키는 독소를 이용하였다고 한다. 여기서 연구팀은 희돌기교세포의 전구체에서 어떤 반응도 나타나지 않음을 확인했다. 이는 돌연변이 ALS 유전자가 희돌기교세포에 직접 손상을 유발시킴을 가리키고 있다. 한편 별도의 실험에서 연구팀은 ALS로 사망한 35명의 뇌 조직 시료에서 유사한 변화를 관찰했다고 한다. 연구팀은 이러한 변화를 초기에 확인할 수 있으며, MRI 기술을 이용하여 ALS의 진행을 추적할 수 있다고 밝혔다. Rothstein 박사는 “우리의 결과가 재확인되면 ALS 환자들은 희돌기교세포의 손상을 질병 진행의 표지자로 보는 다른 방식으로 연구를 시작해야 할 것”이라고 설명했다. 뇌에서 뉴런의 경로 정보를 담당하는 회백질(grey matte)에서 미엘린의 손실은 이전에는 생각되지 않았다고 한다. 그러나 이번 새로운 연구에서는 ALS 환자들이 뇌의 회백질 시료 3개 중에서 1의 비율로 미엘린에 현저한 손상이 확인되었으며, 이는 희돌기교세포가 비정상적임을 가리키고 있다. 이번 결과는 알츠하이머, 헌팅턴병, 파킨슨병과 같은 뇌의 회백질에 초점을 맞춘 다른 질환의 치료에도 단서를 제공하는 한편으로 다발성 경화증(MS)에 대한 연구의 가능성을 제시하고 있다. 과학자들은 새로운 희돌기교세포의 생성을 유도하고 생존을 향상시키는 길을 찾기를 원하고 있다. Bergles 박사는 “이것이 가능해진다면 우리는 ALS 진행을 늦추는 치료제의 개발을 연결시킬 수 있을 것”이라고 설명했다. Journal Reference: Shin H Kang, Ying Li, Masahiro Fukaya, Ileana Lorenzini, Don W Cleveland, Lyle W Ostrow, Jeffrey D Rothstein & Dwight E Bergles. Degeneration and impaired regeneration of gray matter oligodendrocytes in amyotrophic lateral sclerosis. Nature Neuroscience, 2013, doi:10.1038/nn.3357 그림 설명: 1. ALS 모델 마우스의 회백질에서 희돌기교세포의 촉진의 효과, 2. ALS 모델 마우스의 희돌기교세포 사멸, 3. ALS 환자의 뇌 회백질 운동 뉴우런의 탈미엘린화 ALS1.jpg ALS2.jpg ALS3.jpg http://www.sciencedaily.com/releases/2013/03/130331165048.htm