대장암에서 EGFR 항체 치료에 대한 저항성 기작

KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2014-12-29

단일 항체인 서툭시맵 (cetuximab) 이나 패니튜무맵 (panitumumab)을 통해 EGFR 을 목표로 차단하는 것은 RAS 와일드 타입 대장암을 치료하는데 효과적이다. EGFR 차단제의 효능은 2차적인 KRAS 돌연변이에 기인하는 획득성 저항성으로 인해 그 효능이 제한적이다. 놀랍게도 약물에 저항성을 보이는 종양 샘플들은 획복력이 있는 일부 세포들만이 KRAS 돌연변이를 보여주었다. 이태리 토리노 대학 (University of Torino)의 알베르토 발델리 (Alberto Bardelli) 교수 연구팀은 약물 저항적인 종양 아형들에 의해 유도되는 측분비 교차 반응이 주위에 존재하는 치료에 민감한 세포들을 보호한다는 가정을 테스트한 결과를 발표했다. 조건적인 세포배양 용액 에세이와 3차원적인 공동 세포배양이 cetuximab에 민감한 세포와 저항적인 세포 간의 측분비적인 네트워크를 조사하기 위해 사용되었다. Cetuximab과 panitumumab에 민감한 세포들에 의한 EGFR 리간드의 생산이 측정되었다. Cetuximab으로부터 민감한 세포를 보호하기 위해 재조합 EGFR 리간드들의 기능도 조사되었다. EGFR 신호전달 경로의 생화학적인 활성화는 웨스턴 브랏팅(Western Blotting)으로 조사되었다. EGFR 차단에 민감한 대장암 세포들은 저항성을 보이는 종양들과 함께 배양되었을 때 cetuximab 치료에도 불구하고 성공적으로 성장했다. 저항적인 세포들에 의해 조건화된 세포 배양 용액은 민감한 세포들을 cetuximab으로부터 보호했다. EGFR의 차단은 TGFa 와 엠피레귤린(amphiregulin) 분비의 증가를 유도했다. 저항적인 세포들에 의해 증가된 리간드의 분비는 민감한 세포들에서 EGFR/ERK 신호전달을 유지시킬 수 있었다. 결론적으로 cetuximab과 panitumumab 에 대한 저항성을 발달시키는 대장 암 세포들은 TGFa와 amphiregulin을 분비하여 EGFR 차단제들로부터 주위 세포들을 보호했다. 연구팀은 이러한 측분비성 보호 기작은 임상을 통해 치료적으로 조사될 필요성이 있다고 제안하고 있다. EGFR과 그 리간드들인 TGFa, amphiregulin, EGF, betacellulin, heparin-binding like EGF-factor 와 epiregulin(EREG)은 대장암과 같은 상피세포 종양들의 발달에서 핵심적인 역할을 한다. 전이성 대장암의 반 이상이 KRAS, NRAS 이나 BRAF 와 같은 RAS 신호전달 경로들의 멤버들 중 돌연변이를 갖고 있다. RAS 경로의 돌연변이가 부족한 대장암들의 아형은 EGFR 에 내인성적인 요소들에 의존적이고 이러한 특성은 EGFR을 목표로 한 2가지 항체인 cetuximab과 panitumumab의 치료적 사용을 가능하게 했다. 초기 반응 후, 2차 저항성은 명확하여 이러한 약물들의 임상적 이득을 제한하고 있다. EGFR 치료 후에 재발된 대장암 환자들의 조직 검사를 통해 KRAS G12-, G13- 와 Q61-돌연변이된 대립유전자(alleles)의 존재가 보고된 바 있다. 매우 민감한 조사 방법들은 저항적인 KRAS 돌연변이 대립유전자들이 0.4%에서 17% 이르는 빈도로 종양 세포들에 존재한다는 것을 분명히 보여주었다. 몇 가지 가정들은 이러한 발견들을 설명할 수 있다. 첫째, 종양 세포 세포의 최적화에도 불구하고 종양 조직들은 서로 다른 비율의 종양 세포와 기질 세포들을 함유하고 있다. 둘째, 구별되는 저항 기작들을 갖고 있는 독립적인 암 세포 아형들이 동일한 전이성 병소 내에서 동시에 발달하는 것이 가능하다. 셋째, 저항적인 암 세포의 아형이 측분비 수용성 요소들을 분비함으로 주위 민감한 세포들의 성장을 유지할 수도 있다. 연구팀은 RAS 돌연변이 (저항성)와 와이드 타입 (WT; 치료적으로 민감한) 세포 아형들 간의 보호적인 측분비 상호작용이 존재할 것으로 가정했다. 이러한 가정은 암 세포들이 과다한 성장 요소들을 생산할 수 있어 외부에서 공급되는 리간드에 완전히 독립적임을 보여주는 증거들에 근거하고 있다. 따라서 수용체 타이로신 카이네이즈에 대한 리간드들을 목표화한 치료법들에서 종양 세포들의 저항성을 유지할 수 있다는 결과들이 이전에 보고된 바 있다. 예를 들어, MET 수용체에 대한 활성화 리간드인 HGF (hepatocyte growth factor)는 에로티닙(erlotinib)과 게피티닙(gefitinib)과 같은 EGFR 길항제들의 효과로부터 폐암 세포들을 보호할 수 있다. 또한 유사한 효과들이 TGFb와 IL6 에 의해 촉진될 수 있다. 일반적으로 cetuximab이나 panitumumab과 같은 EGFR 을 목표로 한 항체들로 치료받은 대장암 환자들은 치료 개시 몇 개월 이내에 저항성이 발달한다. KRAS, NRAS와 BRAF 에서 돌연변이의 등장은 EGFR 차단제들에 대한 획득 저항성과 연관되어 있다. 흥미롭게도 이러한 돌연변이를 갖고 있는 세포들은 저항성 조직에서 소규모로 존재하지만 돌연변이가 없는 세포들도 치료에 살아남을 수 있다. 연구팀은 cetuximab 에 대한 획득 저항성을 갖는 세포들이 EGFR 리간드인 TGFa와 Amphiregulin 의 분비를 증가시킴으로 치료에 민감한 세포들을 보호할 수 있음을 보고하고 있다. 따라서 연구팀은 잠재적으로 치료법에 응용될 수 있는 측분비 지원 기작을 밝혀냈다. 즉, TGFa와 amphiregulin을 차단하는 방법이 EGFR을 목표로 한 항체들을 근간으로 한 치료법들의 효능을 향상시킬 수 있을 것으로 기대된다. (그림 설명) 대장암의 cetuximab 치료과정에서 세포 간의 측분비를 통해 치료에 민감한 세포를 보호하는 기작을 보여주고 있음. Cetuximab.jpg http://clincancerres.aacrjournals.org/content/20/24/6429.abstract?sid=11232e7a-4c77-4c30-a475-d49396649c3c