암에 대한 개인 맞춤 치료법: FL118의 추가 적용

KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2014-12-19

미국 로스웰파크 암센터의 Fengzhi Li 박사와 Xinjiang Wang 박사의 연구팀은 신규 항암 후보물질인 FL118의 치료 표적에 대한 새로운 연구 결과를 발표했다. 연구팀의 이전 결과에서는 FL118이 여러 세포 생존 단백질(survivin, Mcl-1, XIAP 또는 cIAP2)의 발현을 저해하여 세포 사멸을 유도하는 것으로 나타났다. 그러나 미국 암 연구 학회의 ‘Cancer Research’ 최신호에 발표된 이번 연구에서는 FL118이 암세포에서 p53 종양 억제 경로를 활성화시키고 노화도 촉진시키는 것으로 나타났다. FL118은 이들 경로를 통하여 유망한 항암 효과도 입증했기 때문에 개인 맞춤 표적 치료제로의 적용 가능성이 제기되었다. 이번에 연구팀은 결장직장암 전임상 모델에서 FL118에 의해서 p53이 활성화되는 기반 기작을 규명했다. 여기서 p53 종양 억제 단백질 활성화는 말초 혈관확장 돌연변이(ataxia telangiectasia mutated: ATM) 의존적 DNA 손상의 매개를 받는 p53 활성화에 독립적으로 이루어졌다고 한다. ATM 의존적 p53 활성화는 일반적으로 이리노테칸(irinotecan)과 토포테칸(topotecan)과 같은 캄토테신(camptothecin) 계열의 DNA 손상 물질에 의해 유도된다. 따라서 이번 결과는 캄토테신 계열의 물질인 FL118이 기존 물질과 확연히 다른 기작을 갖고 있음을 가리키고 있다. 연구를 주도한 Fengzhi Li 박사는 “FL118이 기존 FDA 허가 약물로서 캄토테신 계열인 이리노테칸과 토포테칸의 유도체이다. 그러나 이번 결과는 FL118이 다른 방식으로 작용하고, 고형암에도 효과적이며, 내약성이 우수한 표적 치료제가 될 수 있음을 가리키고 있다”고 설명했다. 이번 연구에서 FL118은 발암성 Mdm2-MdmX E3 복합체를 통한 p53의 폴리유비퀴틴화(polyubiquitination)와 모노유비퀴틴화(polyubiquitination)를 저해하는 한편으로 Mdm2-MdmX E3 복합체의 p53에 대한 친화도를 MdmX로 바꿈으로써 Mdm2 매개 MdmX 유비퀴틴화는 촉진시켰다. 이 결과로서 p53 음성 조절자이자 발암성 단백질인 MdmX의 분해가 가속화되었으며, p53 신호전달과 p53 의존성 노화가 활성화되었다. 특히 p53 의존적 노화 유도와 달리 p53이 없거나 MdmX가 과다 발현되었을 때에 FL118은 p53 독립적인 아폽토시스(apoptosis)를 촉진시켰다. Wang 박사는 “이들 예상하지 못했던 결과들은 새로운 치료제의 가능성을 열어주며 암세포에서 p53 신호전달 활성화에 MdmX 결실이 핵심이라는 것을 가리키고 있다. 더하여 우리는 FL118이 MdmX 과다발현 암세포에서 특히 효과적이라는 것도 발견했다”고 설명했다. 이번 결과는 FL118이 MdmX 표적화 개인 맞춤 암 치료법에서 MdmX 고갈 약제 역할을 하는 것을 뒷받침하고 있다. 연구팀은 FL118 기반 치료법인 만성 림프구성 백혈병과 흑색종과 같은 MdmX 과다 발현이 약물 저항성에 기여하는 일부 암환자들에게 특히 역할을 할 것이라고 결론을 내렸다. 현재 FL118이 Mdm2-MdmX E3 복합체의 생화학적 특성을 어떻게 변화시키는지에 대하여 추가 연구가 요구되고 있다. 또한 연구팀은 FL118이 췌장암과 난소암 환자들의 치료에도 적용될 수 있는지를 시험하고 있다고 한다. 다음은 이번 논문의 주요 결과이다. • FL118은 p53 보유 종양과 p53 결핍 종양에서 다른 항암 기작을 적용하고 있다. p53 보유 종양에서는 p53/p21 의존적 노화 및 p53 독립적 아폽토시스를 유도하는 반면에 p53 결핍 종양에서는 p53 독립적 아폽토시스만을 유도한다. FL118은 p53 결핍 종양에서 아폽토시스를 더욱 효율적으로 유도하기 때문에 일반적으로 p53 기능이 완전히 사라지고 DNA 손상 약물에 저항성을 나타내는 말기 단계의 암에 효과적이다. • 이번에 확인된 FL118의 2중 작용은 초기 단계(p53 유지) 및 말기 단계(p53 결핍)의 종양에서 모두 개인 맞춤 표적화 치료제의 역할을 할 수 있음을 가리키고 있다. • 정상 세포는 p53 기능을 보유하고 있다. 때문에 FL118 유도 p53 활성화는 이 약물이 독성이 낮은 이유를 설명해주고 있다. FL118이 암세포에 대하여 독성은 높지만 정상 세포에서는 그렇지 않은 이유는 p53 활성화의 매개를 받는 차이의 결과로 생각되고 있다. • FL118은 유비퀴틴-프로테아좀(proteasom) 경로가 관여하는 독특한 기작을 통하여 MdmX 분해를 촉진시킨다. 따라서 FL118은 MdmX 표적 약물이나 항아폽토시스 단백질 저해제로 이용될 수 있다. 그림설명: FL118의 작용 기작 Journal Reference:X. Ling, C. Xu, C. Fan, K. Zhong, F. Li, X. Wang. FL118 Induces p53-Dependent Senescence in Colorectal Cancer Cells by Promoting Degradation of MdmX. Cancer Research, 2014; 74 (24): 7487 DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-0683 FL118.gif http://www.sciencedaily.com/releases/2014/12/141215094153.htm