타목시펜 저항성 유방암에 연관된 유전자

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KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2014-12-03
미국 존스 홉킨스 킴멜 암센터의 과학자들이 수천 명의 유방암 환자들의 유전자 정보에 대한 조사 끝에 왜 일부 환자들에게서 타목시펜(tamoxifen) 저항성이 발생하는지를 설명해주는 새로운 원인을 발견했다. 타목시펜은 유방암 환자들이 절제술, 방사선 요법, 화학 요법을 받은 후에 널리 이용되는 치료법이지만, 최근에 저항성 문제가 크게 대두되고 있다. 연구팀이 발견한 타목시펜 저항성의 원인 유전자는 MACROD2로서 공격적인 형태의 유방암을 선별하거나 새로운 약물 개발의 표적으로도 기대되고 있다. 11월 24일자 ‘Proceedings of the National Academy of Sciences’에 논문으로 발표된 이번 연구 결과는 동대학 종양학과 교수인 Ben Ho Park 박사가 주도했다. 매년 전세계에서 100만 명 이상의 여성들이 유방암으로 진단되고 있다. 이 수치는 전체 암 발생 중에서 10위를 차지하고 있으며, 여성 암 발생의 4분의 1이라고 한다. 많은 유방암들이 여성 호르몬인 에스트로겐(estrogen)과 프로게스테론(progesterone)을 요구하고 있다. 이처럼 호르몬 민감성이나 호르몬 수용체 양성으로 표현되는 유방암의 경우에는 타목시펜과 같은 에스트로겐을 차단하는 약물로 치료를 해야 한다. 약 30년 전에 유방암 치료제로 개발된 타목시펜은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(selective estrogen receptor modulator: SERM)로 유방암 세포의 에스트로겐 수용체에 결합하여 암세포의 분열과 촉진을 차단한다. 유방암 중에서 70%가 에스트로겐 수용체 양성 유방암이라고 한다. 때문에 폐경 전후의 초기 및 진행형 에스트로겐 수용체 양성 유방암 환자들의 치료와 유방암 발생 가능성이 높은 여성들의 예방에 이용되고 있다. 에스트로겐 수용체는 유방암 세포가 에스트로겐에 결합하여 지속적인 성장 및 통제할 수 없는 분열을 유도하여 종양을 형성하는데 핵심적인 역할을 한다고 한다. 타목시펜은 유방암으로 진단된 여성들의 대부분을 5년까지 재발을 막는데 효과를 보이고 있다. 그러나 상당수의 유방암들이 타목시펜에 저항성을 나타내고 있으며, 장기간 복용하면 저항성도 발생하여 암이 재발하거나 지속적으로 성장하고 있다. 타목시펜은 에스트로겐 수용체가 에스트로겐과 결합하는 과정을 차단하지만 일부 유방암에서는 타목시펜 저항성이 확인되고 있기 때문에 이를 해결할 방법을 찾는 연구가 진행되고 있다. 이번 연구에서는 전이성 타목시펜 저항성 종양에서도 MACROD2가 증가하고 과다 발현되는 것으로 나타났다. 또한 MACROD2가 유방암 세포의 타목시펜 저항성 및 에스트로겐 비의존적 증식에 기여하는 것으로 확인되었다. 그 결과로 타목시펜이 투여되어도 암세포는 억제되지 않고 증식이 이루어지게 된다고 한다. 유방암 세포주에서 MACROD2의 형질전환 과다 발현도 타목시펜에 대한 저항성을 유발시켰다. 그러나 RNA 간섭을 이용하여 MACROD2 유전자를 차단하면 이 표현형이 사라지지만 타목시펜에 대한 감수성은 부분적으로만 회복되었다고 한다. 이종 이식 모델에서도 MACROD2의 과다 발현은 에스트로겐 비의존적 종양 성장을 유도하는 것으로 나타났다. 기작적으로는 MACROD2가 ER 조절 유전자의 특정 부위의 에스트로겐 반응 요소에 p300 결합을 늘리는 것으로 나타났다. 연구팀은 잘 알려진 유방암 환자들의 유전자 정보 데이터베이스인 The Cancer Genome Atlas와 Molecular Taxonomy of Breast Cancer International Consortium에서도 MACROD2의 발현 여부를 조사했다. 여기서도 1차 발생 유방암에서 MACROD2가 과다 발현되는 환자들은 아닌 환자들과 비교하여 생존율이 현저히 나쁜 것으로 나타났다. 연구팀은 이러한 점에서 임상의사들이 MACROD2 활성을 조사하여 초기 단계의 유방암의 공격성을 확인하는데 도움이 될 수 있다고 제안했다. 더하여 연구팀의 분석에서는 타목시펜 저항성 종양을 보유한 전이 환자 대부분이나 유방암이 다른 부위로 암세포가 확산된 환자들의 대부분이 MACROD2가 과다 발현된 것을 확인했다. Park 박사는 이상의 결과는 유방암 환자들이 장기간 타목시펜을 복용하면서 저항성이 유발되게 된 것 같다고 지적했다. 초기 단계에서는 MACROD2 과다발현 암세포의 비율이 높지 않지만 초기 타목시펜 투약 이후에 이들 암세포들이 생존하고 증식하여 전이성 종양을 형성시킨다는 것이다. 그는 “결국에는 MACROD2가 과다 발현되는 세포들만 남겨지고 이들 세포들은 공격성이 강하기 때문에 문제를 유발시키게 된다”고 설명했다. 그러나 연구팀은 다른 유전적 요소들도 타목시펜 저항성에 기여할 수 있으며, 이번 시험은 타목시펜 이용을 피하라고 제시하는 것이 아니라고 밝혔다. Journal Reference: Morassa Mohseni, Justin Cidado, Sarah Croessmann, Karen Cravero, Ashley Cimino-Mathews, Hong Yuen Wong, Rob Scharpf, Daniel J. Zabransky, Abde M. Abukhdeir, Joseph P. Garay, Grace M. Wang, Julia A. Beaver, Rory L. Cochran, Brian G. Blair, D. Marc Rosen, Bracha Erlanger, Pedram Argani, Paula J. Hurley, Josh Lauring, Ben Ho Park. MACROD2overｅxpression mediates estrogen independent growth and tamoxifen resistance in breast cancers. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2014; 201408650 DOI: 10.1073/pnas.1408650111 Park.jpg http://www.sciencedaily.com/releases/2014/11/141125101739.htm