희귀 당뇨병에 효과적인 근육 이완제

http://mirian.kisti.re.kr/futuremonitor/view.jsp?record_no=253493&cont_cd=GT
KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2014-11-28
흔히 처방되는 근육 이완제가 희귀하지만 치명적인 형태의 당뇨병에 대한 치료제로서 효과가 있는 것으로 확인되었다. 워싱턴대학 의학부의 연구팀의 이번 연구 결과는 11월 24일자 ‘Proceedings of the National Academy of Sciences’에 논문으로 발표되었다. 논문에 따르면 근육 이완제인 단트롤렌(dantrolene)이 볼프람 증후군(Wolfram syndrome) 동물 모델과 동일한 질환을 갖는 사람에게서 얻어진 세포 모델에서 인슐린을 생산하는 베타 세포의 파괴를 막는 것으로 확인되었다. 볼프람 증후군은 50만 명당 1명의 비율로 발생하는 매우 드문 희귀질환이다. 이들 환자들은 아주 어렸을 때에 1형 당뇨병이 발생하여 매일 여러 번에 걸쳐서 인슐린 주사를 맞아야 한다. 또한 볼프람 증후군 환자들에게서는 퇴행성 신경질환, 신장 기능 부전, 청각 및 시각 손실 등의 증상들이 나타나고 있다. 이들 환자들이 나이를 먹으면서 뇌기능의 부전으로 근육의 조절과 협응에 어려움이 나타나서 운동 실조증이 발생하며 일반적으로 40세 이전에 사망한다고 한다. 볼프람 증후군은 소포체(endoplasmic reticulum)의 기능 이상이 수반되기 때문에 소포체 질환으로 여겨지고 있다. 볼프람 증후군의 원인 유전자인 WFS1(Wolfram syndrome 1)과 WFS2는 소포체 기능 이상과 연관이 있지만, 소포체와 뉴런 및 베타 세포의 사멸 사이의 분자적 기작에 대해서는 아직까지 확실히 밝혀진 바가 없었다. 이번에 연구팀은 calpain(calcium-dependent protease) 2라는 효소의 증가가 볼프람 증후군 환자들의 뉴런과 인슐린 생산 베타세포 사멸의 주요 원인이라는 사실을 확인했다. Calpain 2는 WFS2에 의해서 역 상관 관계로 조절을 받고 있으며, WFS2 결실에 의한 calapin2의 활성화는 세포 사멸과 상관 관계가 나타났다. 또한 세포질의 과도한 칼슘으로 인한 calapin2의 활성화도 WFS1의 기능 결실의 영향을 받는 것으로 나타났다. Calapin2의 과도한 활성화는 WFS1의 기능 결실 마우스와 볼프람 증후군 환자에서 유래한 유도 다능성 줄기세포 유래 신경 전구세포에서도 관찰되었다. 이어진 연구에서 다트롤렌이 이 효소를 차단하여 동물 모델에서 세포의 사멸을 예방하는 것으로 확인되었다. 단트롤렌은 뇌성마비, 다발성 경화증, 근육강직 환자들의 치료에 흔히 처방되고 있다. 연구를 주도한 동대학 의학부의 Fumihiko Urano 박사는 볼프람 증후군에 대한 효과적인 치료법이 없기 때문에 미국 식품 의약품 안전청은 단트롤렌에 대한 임상시험의 신속한 진행을 승인했다고 설명했다. 그는 “우선 성인 볼프람 증후군 환자들에게 시험할 계획이며 좋은 결과가 얻어지면 어린이들을 대상으로 시험을 확대하게 될 것”이라고 설명했다. 볼프람 증후군 환자들에 대한 임상 시험에서도 효과가 확인되면 단트롤렌은 더 흔한 형태의 당뇨병 환자들을 위한 활용 가능한 치료법이 될 것으로 기대되고 있다. 칼슘 대사에 관여하는 calpain 2는 보다 흔한 형태의 당뇨병 세포 모델에서도 과다 활성화되어 있다고 한다. 이번에 Urano 박사의 연구팀은 볼프람 증후군 환자나 부모 및 형제 자매들에게서 분리한 줄기세포에 대하여 단트롤렌의 효과를 시험하였다. 재대혈에서 수집되었거나 배아에서 분화된 줄기세포와 달리 이번 시험에 이용된 줄기세포는 피부 세포에서 유래한 것이라고 한다. 연구팀은 줄기세포를 성장 인자로 처리하여 뉴런과 인슐린 생산 베타 세포와 같은 특별한 형태의 세포로 분화시켰다고 한다. 볼프람 증후군 환자 및 그 가족에서 얻어진 세포들은 calpain 2 수치가 매우 높았으며 이로 인하여 세포 사멸이 유도되었다. 그러나 연구팀은 이들 세포들을 단트롤렌으로 처리하자 모든 것이 바뀌었다. Calpain 2 수치가 크게 하락하였고 세포들의 사멸이 중단된 것이다. Urano 박사는 “우리는 단트롤렌이 환자 및 가족이 제공한 피부 시료에서 배양된 세포에 독성이 없는 것도 확인했다. 이 약물은 볼프람 증후군 환자들의 세포 사멸을 간섭했지만 세포에는 어떤 해도 끼치지 못했다”고 설명했다. 연구팀은 단트롤렌이 1형 당뇨병과 2형 당뇨병 모두에 효과가 있기를 기대하고 있다. Urano 박사는 “볼프람 증후군 환자들은 혈당 조절에 문제가 발생하는 외에도 다른 증상도 수반되기 때문에 가장 치료가 어려운 당뇨병 형태가 발생하게 된다. Calpain2의 저해는 1형 당뇨병과 2형 당뇨병에도 모두 효과가 기대된다. 현재 단트롤렌에 대해서는 동물 모델과 세포 모델에서 모두 시험을 실시하였으며 인슐린 생산 베타세포를 사멸로부터 보호해주는 것으로 나타났다”고 설명했다. 연구팀은 볼프람 증후군 환자들의 뇌세포와 베타세포의 사멸을 막아주는 단트롤렌의 효과에 힘입어서 다음으로 눈을 포함하여 다른 조직에 대해서도 이 약물의 효과를 확인하는 시험을 계획하고 있다고 한다. Journal Reference: Simin Lu, Kohsuke Kanekura, Takashi Hara, Jana Mahadevan, Larry D. Spears, Christine M. Oslowski, Rita Martinez, Mayu Yamazaki-Inoue, Masashi Toyoda, Amber Neilson, Patrick Blanner, Cris M. Brown, Clay F. Semenkovich, Bess A. Marshall, Tamara Hershey, Akihiro Umezawa, Peter A. Greer, and Fumihiko Urano. A calcium-dependent protease as a potential therapeutic target for Wolfram syndrome. PNAS, November 2014 DOI: 10.1073/pnas.1421055111 Urano.jpg http://www.sciencedaily.com/releases/2014/11/141124152604.htm