종양 내로 주사된 항체들의 항암 효과

http://mirian.kisti.re.kr/futuremonitor/view.jsp?record_no=253483&cont_cd=GT
KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2014-11-27
면역 조절 단일 항체는 암을 치료할 수 있지만 완치는 조그마한 종양을 제외하고는 드문 실정이다. 미국 워싱턴 주립대학 (University of Washington)의 칼 에릭 헬스트롬 (Karl Erik Hellstrom) 교수 연구팀은 서로 다른 작용 모드를 갖고 있는 단일 항체들을 혼합하여 종양에 주사하는 방법이 치료 효능을 증가시키는지를 조사하여 그 결과를 보고했다. 연구팀은 동종 종양들 (B16 와 SW1 흑색종, TC1 폐 상피 암종)이 약 80 mm2 로 자란 후 CD137/PD-1/CTLA-4 나 CD137/PD-1/CTLA-4/CD19 에 대한 항체들을 혼합하여 생쥐의 종양 내로 주사하여 생쥐의 생존과 종양 성장을 조사했다. 면역 반응은 유동 세포 분석기 (flow cytometry)와 qRT-PCR 을 이용하여 평가되었다. 3 가지 서로 다른 모델들에서 유사한 반응을 갖고 CD137/PD-1/CTLA-4/CD19 를 인지하는 단일항체들을 종양 내로 주사하면 종양을 갖고 있는 생쥐의 50% 이상이 완전한 감소를 보였다. 종양 내 주사는 동일한 생쥐에서 치료되지 않은 종양들의 거부를 유도하는 복강 내로의 주사보다 더욱 효과적이었다. 3가지 단일 항체들의 혼합은 감소를 유도했지만 덜 효과적이었다. 부작용은 거의 없었고 치료에 저항성을 보이는 종양은 관찰되지 않았다. 이식된 종양 세포들은 증가된 CD19 세포와 함께 Th2 반응을 신속하게 유도했다. 성공적인 치료는 이러한 반응을 감소된 CD19 세포들과 함께 Th1 표현형으로 전환시켰고 장기 기억 CD8 작용 세포들과 IFNg와 TNFa를 발현하는 T 세포들의 숫자를 증가시켰다. CD137/PD-1/CTLA-4/CD19를 인지하는 단일 항체들의 종양 내 주사는 확립된 종양을 제거할 수 있지만 항-CD19 항체가 부족한 혼합은 덜 효과적이었다. 유사한 접근법을 통해 임상적인 이득을 줄 수 있는 인간 암들을 조사할 필요성이 있다. 100여 년 전에 콜리 (Coley) 박사는 특정한 박테리아의 톡신을 주사하면 발전된 암의 완전한 축소(complete regression, CR)와 완치를 유도한다고 보고했다. 지난 수 십년 동안 인간의 종양을 포함하는 종양들이 숙주 면역 시스템에 의해 인지된다는 것이 알려져 왔다. 대부분의 인간 종양들에 대한 면역학적 반응들의 역할은 수년간 의문점이었고 치료적 종양 백신은 임상적으로 주요한 치료 분야가 될 만큼 충분히 효과적이지 못했다. 암 치료제에 대한 강력한 관심은 고무적인 임상적 결과들로 인해 고조되고 있다. 주요한 목표는 종양 미세환경에서 높은 면역 억제와 면역학적인 편집의 결과로 인해 치료에 저항성을 갖는 종양의 변형을 극복하는 것이다. 면역 반응을 조절하는 신호전달의 동정은 종양을 파괴하는 Th1 반응을 유도하는 림프구 수용체들과 리간드들에 대한 자극적이고 억제적인 면역 조절 단일항체들을 이용하여 새로운 치료적 접근들을 개발하기 위한 중요한 역할을 수행한다. CTLA-4를 인지하는 단일항체는 생쥐 모델에서 처음으로 항종양 작용을 보여주었고 CD137과 CD3/CD28에 대한 항체는 발전된 암 환자들에서 림프구에 의해 종양에 특정한 Th1 반응을 유도한다고 보고 되었다. PD-L1, CD40, Ox40, PD-1과 CD20을 인지하는 다양한 단일항체들이 전임상에서 종양을 제거하는 면역 반응을 유도하고 이러한 항체들의 혼합은 단일 항체들보다 더욱 효과적인 것으로 보고되고 있다. CTLA-4, PD-1, PD-L-1 을 포함하는 단일 항체와 CTLA-4/PD-1과 CD137/PD-1을 인지하는 단일항체들의 혼합은 임상적인 이득이 있는 것으로 발표되었다. 그러나 CR 의 빈도와 완치는 여전히 낮은 실정이다. 연구팀은 서로 다른 작용 기작을 갖고 있는 면역 조절 단일항체들을 혼합하면 치료적 효능이 향상될 수 있다고 가정했다. 이러한 항체들은 종양이 촉진시키는 B 세포와 면역학적인 관용을 유도하는 수지상 세포의 아형을 억제하는 CD19 인지 항체를 포함한다. 또한 이러한 항체들을 종양 내로 주사하여 국소적인 염증을 유도하고 치료에 저항적인 변형 세포의 등장을 막을 수 있을 것으로 연구팀은 가정했다. 연구팀은 SW1, B16 흑색종과 TC1 폐 상피종 모두에서 CR과 장기간의 생존을 보여줌으로 이러한 가정을 뒷받침했고 종양 내 주사가 강력한 국소와 전신 반응을 유도하기 때문에 전신에 걸친 주사보다 치료적으로 더 효과적임을 보여주었다. 종양의 크기가 큰 상태에서 치료를 했을 때도 CR 과 장기간 종양이 없는 생존이 관찰되었다. 반응은 장기간의 기억 T 세포와 IFNg와 TNFa의 발현을 갖고 Th2 타입에서 Th1 면역으로 전환되는 종양 미세환경과 연관성이 있었다. 치료에 저항적인 세포들은 관찰되지 않았으며 주요한 것은 부작용의 수준이 낮은 점이었다. CD137/PD-1/CTLA-4 인지 항체들의 혼용이 ID8 난소 암을 갖고 있는 생쥐의 생존을 연장시키는 결과들을 근거로 할 때 연구팀은 많은 암들이 Th1 타입의 면역학적인 기작들을 통해 완치될 수 있다고 결론내리고 있다. 또한 연구팀은 근간이 되는 기작에 대한 양산된 연구들이 암 치료를 개혁할 것으로 예상하고 있다. 단일 항체 혼용을 이용한 임상적 반응들로 인해 연구팀은 4가지 단일 항체의 혼용이 인간 암 환자를 대상으로 한 임상에서 평가될 수 있을 것으로 기대하고 있다. (그림 설명) SW1 을 갖고 있는 생쥐에 단일 항체와 3 가지 혼합 항체를 주사한 7 일 후 종양 배수 림프절 (위)과 비장(아래)의 크기를 비교한 결과. Combo.jpg http://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2014/11/13/1078-0432.CCR-14-1339.abstract?sid=48b73458-3980-46d3-94c1-2e31c0e182af