약물 저항성 유방암을 축소시키는 신물질

KISTI 『글로벌동향브리핑』 2010-01-08

Georgetown Lombardi 종합 암센터의 과학자들이 항암제 투여에도 불구하고 내성을 보이면서 살아남는 유방암 세포들을 확실하게 압도하는 길을 찾았다. 연구팀은 기존 유방암 치료제인 풀베스트랜트(fulvestrant)에 새로운 물질을 병용시키면 유방암 세포의 약물 민감도가 높아지는 것을 확인했다. 이 효과는 현재 유방암 치료에 가장 많이 이용되는 타목시펜(tamoxifen)에 비견될 수준이라고 한다. 풀베스트랜트와 타목시펜은 모두 에스트로겐 수용체 양성 전이성 유방암 환자들에게 이용되고 있지만 장기간 투여하면 저항성이 생긴다는 문제를 갖고 있다. 풀베스트랜트는 타목시펜으로 효과를 보지 못하는 여성들에게 주로 이용되고 있다. 이번 1월 6일자 PLoS onE에 발표된 결과에 따르면 YC137이라는 신물질은 Bcl2 계열 단백질들을 저해하여 유방암들의 자체 파괴 능력을 회복시킨다고 한다. Bcl2 계열 단백질들은 아폽토시스(apoptosis)라 불리는 프로그램화된 세포 자체 파괴에 관련되어 있지만, 흥미롭게도 이번 연구에서는 이와 별개의 방식으로 자체 파괴를 유도하는 것으로 확인되었다. 연구를 주도한 Robert Clarke 교수는 “세포의 사멸에는 아폽토시스 외에도 다른 방식이 있으며, 우리의 연구에서는 Bcl2가 여기에도 수반되는 것을 확인했다. 이는 유방암 세포가 항암제의 효과를 회피하는데 이들 여러 Bcl2 경로를 이용하는 것을 의미한다. 우리는 이들 암세포가 생존을 위하여 이용하는 다른 경로들을 모두 차단할 필요가 있다.”라고 밝혔다. 이들 경로에는 손상된 세포를 파괴하고 소화시키는 자식작용(autophagy)과 아폽토시스나 자식작용과는 차이가 있는 괴사(necrosis)가 있다. 지금까지 Bcl2가 자식작용이나 풀베스트랜트와 같은 항암제에 의한 괴사를 조절했다는 연구결과는 없었다고 한다. 연구팀은 YC137을 병용하면 풀베스트랜트가 여러 암세포주의 에스트로겐 수용체에 결합하여 이들의 파괴하는 능력이 회복되는지를 시험했다. 정상적으로 풀베스트랜트가 암세포주의 에스트로겐 수용체에 결합하면 사망 신호가 전달되어 사멸되지만, Bcl2가 과다 발현되는 세포들은 사멸되지 않았다고 한다. 이 사실은 Bcl2 계열 단백질 중에서 하나만을 표적으로 삼는 치료제들이 임상에서 기대한 만큼의 효과가 나오지 못하는 이유도 설명해주고 있다. 또한 여러 Bcl2 단백질들을 모두 저해할 수 있는 약물을 이용해야 할 당위성을 제시하고 있다. 그 외에도 기존 항암제에 대한 암세포의 저항성이 Bcl2 생존기작의 활성화에 기인한다면, 이들에 대해서는 Bcl2 저해제의 병용의 필요성을 보여주고 있다. 현재 몇 종의 Bcl2 저해제들이 임상시험이 진행 중이라고 한다. 더하여 연구팀은 소라페닙(sorafenib)과 같은 새로운 방식의 항암제들이 이들 생존기작을 차단하는지 및 에스트로겐으로 유방암 세포를 사멸시킬 수 있는지도 확인하고 있다. 에스트로겐을 이용하는 것은 에스트로겐 수용체 양성 유방암의 특성을 생각해보면 발상의 전환이라고 한다. 이들 연구에서도 성공한다면 풀베스트랜트와 타목시펜으로 효과를 보지 못하는 내성 환자들에게 이들 물질도 시험해본다는 계획이다. 그러나 이번 연구에서 가장 중요한 사실은 세포가 어떻게 자체 파괴를 진행하는지에 대한 추가적인 정보를 제공했다는 점이다. 연구팀은 다른 단백질들도 암세포가 세포사멸로부터 보호 받는데 이용될 것으로 예상하고 있다. 또한 다양한 시스템 생물학적 기법을 이용하여 이들 요소들을 찾고, 어떻게 작용하는지도 밝힌다는 계획이다. 여기서 얻어지는 정보들도 보다 효과적인 약물 개발에 적용될 것으로 기대된다. 출처 : http://www.sciencedaily.com/releases/2010/01/100106003611.htm