항암 면역을 억제하는 스테로이드 신진대사

KISTI 『글로벌동향브리핑』 2010-01-09

최근에 스테로이드 신진대사가 liver X receptor (LXR) 신호전달을 통해 선천성과 적응면역 반응과 연관되어 있다고 보고 되었다. 스테로이드 신진대사의 생산물이 항종양 반응을 방해하는지는 현재까지 알려지지 않았다. 수지상 세포는 CCR7에 의존적으로 림프 기관으로 이동한 후 항종양 활동을 포함하는 면역 반응을 개시한다. 이탈리아 Scientific Institute San Raffaele의 Vincenzo Russo 박사 연구팀은 인간과 생쥐 종양이 성숙한 수지상 세포에서 CCR7의 발현을 억제하는 LXR 리간드를 생산하고 수지상 세포가 림프 기관으로 이동하는 것을 막는다고 발표했다 (Nature Medicine, 2009, 16 (1):98). 이러한 관찰과 일치하게 연구팀은 인간 종양에서 CD83+ CCR7- 수지상 세포를 관찰했다. LXR 리간드를 불활성화 시키는 효소인 sulfotransferase 2B1b(SULT2B1b)를 발현하는 종양이 주사된 생쥐는 수지상 세포들이 배수 림프절로 이동하고 종양 내에서 염증을 발달 시킴으로 종양의 성장을 억제했다. 종양 성장의 조절은 LXR-alpha가 결핍된 생쥐 (Nrlh3-/-)의 골수가 이식된 생쥐에서도 관찰되었다. 따라서 연구팀은 콜레스테롤 신진대사의 산물이 관여하는 종양이 면역 반응을 피해가는 기작을 밝혀냈다. 이러한 경로를 조절하는 것은 암환자에서 항종양 면역을 활성화시키는 한 치료법으로 개발될 가능성을 제시하고 있다. 종양은 그들의 미세환경을 조절하는 기작을 통해 면역 시스템을 피해간다. 최근 몇가지 면역을 피해가는 과정들이 분자 수준에서 밝혀지고 있다. 이중 다양한 신진대사 기작의 활성화가 면역억제 효과를 나타낸다고 보고 되었다. 그러나 스테로이드 신진대사의 산물들이 면역억제 효과를 유도하는지는 잘 알려져 있지 않다. Nrlh3와 Nrhl2 유전자에 의해 발현되는 핵 LXR-alpha (LXR-a)와 LXR-Beta (LXR-b)는 지방과 콜레스테롤 항상성에 관여한다. 이 두 수용체는 산화된 콜레스테롤 (oxysterols)에 의해 자극된다. 최근 결과들은 LXR5이 선천성과 적응 반응들을 조절하는 것으로 보고하고 있다. 종양 세포들의 콜레스테롤 신진대사의 변화가 면역세포나 종양세포에서 LXR을 자극하여 항종양 반응을 억제하는지는 조사되지 않았다. 수지상 세포들은 적응 면역 반응을 개시하는 역할을 수행한다. 실제로 수지상 세포를 제거하면 항원에 특정한 작용 세포들의 유도는 사라진다. 수지상 세포가 면역 반응을 개시하는 능력은 naive T와 B 세포들이 항원에 의해 활성화되는 림프기관으로 이동하는 현상에 의존한다. 이러한 과정은 성숙한 수지상 세포에 의해 발현되는 림프기관 귀환 수용체인 CCR7 의 발현이 요구된다. 연구팀은 인간과 생쥐의 종양 세포들이 LXR 리간드를 발현하여 수지상 세포에서 CCR7의 기능적 발현을 막는 현상을 관찰했다. 생쥐 모델에서 연구팀은 LXR 리간드의 합성을 종양에서 억제하거나 수지상 세포에서 LXR-a를 제거하면 면역반응에 의해 매개되는 종양성장을 억제하는 현상이 강력하게 유도됨을 보여주었다. 또한 연구팀은 인간 종양에서 침투한 CCR7- 성숙 수지상 세포들이 존재하는 증거를 얻어냈다. 이러한 결과는 종전에는 기술되지 않은 항종양 반응에서 LXR5의 역할을 조명하고 스테로이드 신진 대사를 방해하는 약물을 통해 암 환자들을 치료하는 계기를 마련한 것으로 평가된다. Tumor.jpg 출처 : http://www.nature.com/nm/index.html