다낭포성 신장 질환에서 유전자 발현의 조절

KISTI 『글로벌동향브리핑』 2010-01-13

HNF-1b는 신장 낭포성(renal cystic) 유전자의 발현에 요구되고 이 유전자가 제거되면 다낭포성 신장질환 (polycystic kidney disease, PKD)이 발생한다. 프랑스 Institut Pasteur의 Marco Pontoglio 박사 연구팀은 생후 10일 이후로 Hnf1b를 불활성시키면 증식성 발생학적 연장이 멈춘 후에도 세관에서 낭포성 팽창이 자극되지 않았다. 낭포발생과 진행의 저항성은 세포의 정체 상태와 내부적으로 연관되어 있다. 실제로 Hnf1b가 결핍된 정체 상태의 세포들은 허혈-재관류 손상 (ischemia-reperfusion injury)에 의해 증식이 유도되고 방향이 결정된 세포 분열의 손상으로 인해 낭포가 형성된다. 분명히 정체 상태 세포에서 핵심적인 낭포 발생과 진행성 목표 유전자들의 전사는 HNF-1b의 부재 시에도 유지되었다. 그러나 이들 유전자들의 발현은 세포들이 증식하고 목표 유전자의 Chromatin 이 heterochromatin 표식을 획득하자 곧 손실되었다. 이러한 결과들은 전에는 기술되지 않은 유전자 조절을 밝혀 낸 것이다. Chromatin의 유사분열 압축 과정에서 전사는 중지 된다는 것은 잘 알려져 있다. HNF-1b와 같은 전사 인자들은 전사적 정지가 유사분열의 Chromatin 압축에 의해 유도된 후 유전자 발현을 재 형성하는데 관여한다고 제안되었다. 분명히 HNF-1b는 유사 분열 중의 압축된 염색체와 연관된 상태로 남아있다. 이러한 연관성은 HNF-1b가 유사분열 중지 후 목표 유전자들의 Chromatin을 다시 열어 활성화시키는데 필수적인 요소라는 것을 제안하고 있다. PKD는 가장 번번히 발생되고 생명을 위협하는 인간 유전병들 중 하나로 신장 기능의 장애로 이어지는 낭포를 형성하는 신장 세관들의 진행성 팽창이 그 특징으로 나타난다. 대부분 낭포성 유전자들을 생쥐에서 제거하면 심각한 PKD 표현형이 급속하게 나타난다. 그러나 이러한 낭포 발달의 분화적 특징을 발생시키는 명확한 기작은 아직도 정의되지 않고 있다. 연구팀은 이전 연구에서 HNF-1b가 신장에서 발현되는 전사 인자로 Pkhd1 (polycystic kidney and hepatic disease-1), Pkd2 (polycystic kidney disease-2) 와 Umod (encodinguromodulin)를 포함하는 낭포성 유전자들의 발현을 조절한다고 발표했다. 출생 후 생쥐의 신장에서 Hnf1b의 불활성화는 심각한 PKP 발생의 원인으로 작용한다. HNF1B의 돌연변이는 신장 낭포나 형성 장애 (dysplasia)로 고생하는 환자들에서 자주 발견되고 maturity onset diabetes of the young type 5(MODY5) 로 알려진 특별한 당뇨병과 가끔 연관되어 있다. 결론적으로 이번 연구는 HNF-1b와 같은 전사인자들이 목표 프로모터의 활성화된 전사 활동을 유지하는 기작에 관여하고 있음을 보여주고 있다. 또 다른 형태는 유사분열의 Chromatin 압축에 의해 유도되는 정지 효과를 억제함으로 유전자 발현을 조절하고 전사를 재구성하는 새로운 기작이다. 이러한 발견은 유전적으로 결정된 인자와 환경적으로 유도된 증식 스트레스 조건들 간의 중요한 관련성을 조명하고 있다. 이번 연구 결과는 다낭포성 신장 질환의 발생에 관여하는 유전자 발현을 조절하는 HNF-1b의 역할을 규명해 냈다는데 그 의미가 있다. Kindey.jpg HNF-1b.jpg 출처 : http://www.nature.com/nm/index.html