Medical, Heath
골다공증의 새로운 표적, 산화질소(NO)와 NMDA 수용체
장종엽엔에스
2009. 12. 25. 23:39
| KISTI 『글로벌동향브리핑』 2003-04-30 | ||||
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50대 이상 미국인 중 약 1천만 명이 골다공증을 앓고 있으며, 이외 골밀도의 감소가 나타나거나 골다공증으로 진전될 가능성을 가진 잠재 환자는 3천만 명 이상으로 집계되고 있다. 골절 위험이 증가는 것은 임상적으로나 사회의료시스템의 비용 면에서 문제가 아닐 수 없다. 따라서 이 시장을 겨냥하여 새로운 골다공증 치료제를 개발하는 것은 제약업계에 막대한 기회로 작용하고 있다. 현재 골다공증 치료제 시장은 에스트로겐 대체요법을 포함하여 2001년 55억 달러에 달했으며 2008년 경에는 두 배로 증가할 것으로 예상되는데, 여기에 인구의 고령화, 골질의 감소, 골다공증에 대한 인식의 증가 등의 요소가 작용할 것이다. 한때는 호르몬대체요법(HRTs)이 시장을 장악했던 골다공증 시장은 지난 1990년대 중반 이후 3가지 커다란 변화를 겪어왔다. 첫째는 bisphosphonate계 약물인 포사맥스(Fosamax)가 1995년 시판된 것을 들 수 있다. 이 제품의 시판 이후 bisphosphonates는 골 손실을 제한하는 가장 효과적인 수단으로 자리잡게 된다. 1998년 Eli Lilly가 에비스타 Evista(raloxifene)를 시판했는데, 이는 최초의 '선택적 에스트로겐 수용체 조절제'로서 기존 에스트로겐이 보여온 별개의 두 가지 작용, 즉 길항작용(예:항암작용)과 촉진작용(골 의학적 측면)을 조합함으로써 진정한 치료의 가능성을 가져올 수 있다는 컨셉을 현실화한 것이었다. 최근에 FDA는 부갑상선 호르몬 Forteo(teriparatide)를 승인했는데, 이는 최초로 골을 형성하는 anabolic 활성을 가지는 골다공증 치료제로서 새 지평을 열었다. 한편, 산화질소(NO: nitric oxide)는 골의 혈액으로의 재흡수(resorption), 즉 골 손실을 조절하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. 그러나 체내 산화질소가 골파괴세포(osteoclast)의 활성에 미치는 역할에 대해서는 그 동안 논쟁이 있어 왔다. 최근 프랑스의 Picardie-Jules Vern 대학 연구자들은 토끼의 성숙 골파괴세포가 neuronal NO synthase(nNOS)를 암호화하는 mRNA를 발현함을 밝힘으로써 이 효소가 골파괴세포에서 NO 생성에 관여하고 있음을 암시해 주었다. 이후 연구에서 NO 제거제를 사용할 경우 용량 의존적으로 골파괴세포에 의한 골 흡수를 억제함을 증명했으며, caspase3 효소가 관여하는 기작을 통해 골파괴세포의 세포사멸이 유도됨을 밝혀냈다. 이 결과는 체내 NO의 기초 농도가 골파괴세포의 생존을 지원하는 방식으로 정상적인 골의 흡수에서 핵심적인 역할을 하고 있음을 제시해 주는 것이다. 이후 관련된 연구를 통해 선택적 NMDA 수용체 길항제인 MK801과 DEP가 골의 흡수를 강력하게 억제함을 증명하였다. NO 제거제의 경우와 마찬가지로 이는 골파괴세포의 세포사멸과 caspase 3 효소의 활성화와 연관되는 것으로 보인다. 한편, NO 공여체(donor)로 작용하는 SNAP가 소량 존재할 경우 MK801에 의해 유도된 골파괴세포의 세포사멸은 부분적으로 역전되는 것으로 드러났다. NMDA 수용체는 신경세포에 있어 NO 생성에 관여하기 때문에 골파괴세포의 NMDA 수용체가 활성화될 경우 신경세포에서와 같은 비슷한 작용을 나타낼 것이라는 가설이 제기되고 있다. 이러한 연구는 골 흡수에 있어 NO의 역할을 확인해 주는 것으로 NO 제거제나 nNOS 효소를 억제함으로써 NO의 생성을 억제하거나 NMDA 길항제를 이용하는 다양한 접근법을 통해 골다공증을 치료하는 새로운 가능성을 열어주고 있다.
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