스위스 취리히 대학 (University of Zurich)의 생화학자들이 저온 전자 현미경(cryo-electron microscopy, Cryo-EM)를 사용해 염화 이온 채널 단백질인TMEM16A의 구조를 결정했다고 보고했다. 이 단백질은 효과적인 낭포성 섬유증(CF) 치료제 개발에 유망한 표적이다.관련 연구는 네이처지에 게제되었다 (DOI : 10.1038 / nature24652)
현재까지 폐의 심각한 유전질환인 낭포성 섬유증의 치료법은 없는 상태다. 이 질병의 근본 원인은 특정 체세포에서 염화 이온의 분비를 막는 염화 이온채널인 CFTR의 오작동 때문이다. 이로 인해 폐의 점액층의 탈수가 야기된다. 낭포성 섬유증 치료를 위한 유망한 접근방법으로, 염화 이온 유출의 대체 경로로 칼슘 이온에 활성화 되는 염화이온 채널인 TMEM16A를 활성화 하는 것이다. TMEM16A는 CFTR과 동일한 상피 세포에서 발현되기 때문에, TMEM16A가 활성화되면 점액층의 수화가 회복될 수 있다. TMEM16A는 세포막을 가로지르는 음으로 하전된 염소 이온 또는 지질(lipid)의 흐름을 촉진하는 단백질군의 일부다.
결정된 염화 이온 채널의 구조
지질 전달체로 작용하고 혈액 응고에 중요한 역할을 하는 TMEM16 scramblase의 구조는 이전 연구에서 이미 알려진 바 있다. 이번 연구에서는 염화 이온 채널인 TMEM16A의 구조를 해독하는데 성공한 것이다. 이를 위해 Raimund Dutzler 교수팀은 cryo-EM 기술을 사용했다. Dutzler교수는 "이 막 단백질의 분자 구조는 낭포성 섬유증 치료를 위한 약물 개발에 매우 중요하다”라고 강조했다.
새로운 활성화 메커니즘 발견
염화이온 채널TMEM16A는 신체의 여러 기관에서 발견되며, 폐 안의 염화물 분비, 평활근의 수축 및 통증에 중요한 역할을 한다. 이번 연구로 동일한 단백질 군에 속해 있는 TMEM16 단백질 구조가 어떻게 다른지, TMEM16A는 어떻게 칼슘에 의해 활성화 되는가 하는 것들이 밝혀졌다. 동일한 단백질 군에 속해 있는 단백질들은 비슷한 구조를 하고 있지만, 이들의 이량체의 각 하위 단위에 위치한 기공 영역에서 뚜렷한 차이를 보여주고 있다. Scramblases는 지질 이중층을 가로 지르는 지질 머리 부분의 확산을 허용하는 막에 노출된 극성 고랑을 포함하고 있다. 하지만 TMEM16A는 모래 시계 모양의 단백질 밀폐 채널을 형성하고 있어 칼슘이 없는 경우 이 영역이 닫혀 있다. 그러나 이 부위에 양으로 하전된 칼슘 이온이 결합하면 채널이 열리면서 음으로 하전된 염화 이온이 세포막을 가로질러 침투하게 한다는 것이 연구팀이 보고한 내용이다.
새로운 치료법을 향한 길
TMEM16A의 구조와 기능을 설명하는 이번 발견으로, 막 단백질의 중요한 패밀리의 메카니즘을 이해할 수 있는 길이 열렸다. 연구진은 이를 통해 낭포성 섬유증의 치료제 개발에 필요한 유망한 템플릿을 제공하게 된 것이라고 주장했다.
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