알츠하이머 환자들의 뇌의 시냅스 연결을 향상시키는 약물

KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2013-06-20

알츠하이머 환자들의 뇌에서 발생하는 뉴런의 시냅스 연결의 소실을 회복시키는 새로운 약물이 개발되었다. 스탠포드-번햄 의학 연구소 산하 Del E. Webb 신경과학, 노화, 줄기세포 연구센터의 과학자들이 발표한 이번 연구 결과에 따르면 2종의 FDA 승인 약물을 결합시킨 NitroMemantine이라는 물질이 뇌의 뉴런 사이의 연결을 파괴시키는 연쇄 반응을 중단시켜서 기억력과 인지 기능을 향상시켰다고 한다. Stuart Lipton 교수가 주도한 이번 연구 결과는 ‘Proceedings of the National Academy of Sciences’ 최신호에 발표되었다. 노인의 정신기능 장애를 특징적으로 나타내는 알츠하이머는 치매(dementia)의 가장 흔한 형태이다. WHO의 보고에 따르면, 전세계 60대 이상 노인의 10명 중 1명 꼴로 알츠하이머병을 앓고 있으며, 환자 3명 중 1명만이 치료를 받고 있다. 2050년에는 미국에서 1600만 명, 전세계적으로 1억 600만 명에게 알츠하이머가 발생할 것으로 예상된다. 알츠하이머의 주요 특징으로는 뇌에서 아밀로이드 플라크(amyloid plaque)와 신경 원섬유 엉킴(neurofibrillary tangles)의 축적, 뉴런 염증, 뉴런 손실 등이 나타나고 있다. 논문에 따르면 기존 연구가 주로 아밀로이드 베타 플라크나 신경 원섬유 엉킴 등의 알츠하이머 발생의 원인에 초점을 맞추고 있다고 한다. 그러나 기존 연구들과 달리 이번 연구는 알츠하이머 하류 표적에 초점을 맞추었다고 한다. Lipton 교수는 “모든 사람들이 알츠하이머의 초기 치료법을 찾고 있는 것과 달리 우리는 질병 초기뿐만 아니라 일정 수준이 경과한 후에도 작용하는 약물을 찾았다는 점에서 의미가 있다. 이번 연구는 뇌에 이미 플라크나 신경 원섬유 엉킴이 발생한 환자들에게도 시냅스 연결을 회복시킬 수 있음을 가리키고 있다”고 설명했다. 동물 모델과 사람의 줄기세포 유래 뇌 세포주를 대상으로 진행된 이번 시험에서 연구팀은 우선 알츠하이머의 시냅스 손상을 유도하는 경로의 지도를 작성했다. 여기서 연구팀은 이전까지 시냅스에 직접적인 손상을 유발시킨다고 생각되어 온 아밀로이드 베타 펩타이드가 실제로는 신경세포 주변에 위치하는 성상세포(astrocytes)라는 뇌세포에서 과도한 양의 신경 전달물질인 글루탐산(glutamate)의 방출을 유도한다는 사실을 발견했다. 정상 수준의 글루탐산은 학습과 기억을 향상시키지만 과도할 경우에는 오히려 해를 끼친다고 한다. 알츠하이머 환자들의 경우에는 과량의 글루탐산이 시냅스 외부 NMDA(N-methyl-D-aspartate) 수용체를 과다 활성화시킴으로써 시냅스의 손실을 유도한다고 한다. 연구팀은 이전에 메만틴(memantine)이라는 약물로 알츠하이머 환자들에게서 나타나는 NMDA 수용체를 표적으로 삼을 수 있음을 발견했다. 이 특허 발명은 2003년에 중등도에서 중증 알츠하이머에 대한 메만틴의 FDA 승인에 큰 기여를 했다고 한다. 그러나 메만틴의 효과에는 제한이 발생하였다. 연구팀은 메만틴이 양전하를 띠고 있는데, 뉴런도 동일한 양전하를 갖고 있어서 NMDA 수용체의 결합에 반발이 발생하는 것을 확인했다. 이번 연구에서는 만성 심장 질환 환자들의 가슴 통증이나 협심증 발생 시에 이용되는 오래된 약물인 니트로글리세린의 특정 분절이 NMDA 수용체의 다른 부위에 결합하는 것을 발견했다. 때문에 연구팀은 메만틴에 니트로글리세린 분획을 연결하여 하나의 구조를 만들게 되었다고 한다. 연구팀은 이들 2물질을 연결시킴으로써 2중 작용 약물을 만들게 된 것이다. 연구팀은 이들 2물질이 서로 다르게 결합한 37종의 유도체들을 합성하였으며, 이들 중에서 하나가 매우 뛰어난 활성이 있음을 확인했다. NitroMemantine이라 부르고 있는 이 물질은 뉴런 사이의 시냅스 연결을 회복시킴으로써 알츠하이머 증상이 발생한 뉴런의 NMDA 수용체 과다 활성화를 진정시켰다고 한다. Lipton 교수는 “우리는 이번 논문에서 메만틴이 시냅스를 보호하는 능력에 제한이 발생하는 것을 확인했다. 그러나 NitroMemantine은 알츠하이머 마우스 모델에서 치료 몇 달 사이에 시냅스 숫자를 정상 수치로 돌려놓았다. 또한 이 약물은 수시간 만에 효과를 나타내기 시작했다”고 설명했다. 지금까지 아밀로이드 플라크나 신경 원섬유 엉킴을 표적으로 삼는 약물들은 대부분 실패했다고 한다. 이에 대해서 Lipton 교수는 “나는 치매를 겪는 환자들을 보았기 때문에 그러한 이전 결과에 크게 실망했다. 그러나 나는 NitroMemantine이 임상 시험에서도 효과를 내서 초기 및 후기 알츠하이머 환자들의 새로운 희망이 될 것으로 긍정적으로 기대하고 있다”고 설명했다. 그림 설명: 1. 아밀로이드 베타 펩타이드에 의한 성상세포에서의 글루탐산 유리, 2. NitroMemantine의 구조와 아밀로이드 베타 펩타이드로 과다 활성화된 뉴런의 NMDA 수용체에 대한 효과, 3. NitroMemantine의 작용 방식 Journal Reference: Maria Talantova, Sara Sanz-Blasco, Xiaofei Zhang, Peng Xia, Mohd Waseem Akhtar, Shu-ichi Okamoto, Gustavo Dziewczapolski, Tomohiro Nakamura, Gang Cao, Alexander E. Pratt, Yeon-Joo Kang, Shichun Tu, Elena Molokanova, Scott R. McKercher, Samuel Andrew Hires, Hagit Sason, David G. Stouffer, Matthew W. Buczynski, James P. Solomon, Sarah Michael, Evan T. Powers, Jeffery W. Kelly, Amanda Roberts, Gary Tong, Traci Fang-Newmeyer, James Parker, Emily A. Holland, Dongxian Zhang, Nobuki Nakanishi, H.-S. Vincent Chen, Herman Wolosker, Yuqiang Wang, Loren H. Parsons, Rajesh Ambasudhan, Eliezer Masliah, Stephen F. Heinemann, Juan C. Pina-Crespo, and Stuart A. Lipton. Aβ induces astrocytic glutamate release, extrasynaptic NMDA receptor activation, and synaptic loss. PNAS, June 17, 2013 DOI: 10.1073/pnas.1306832110 mema1.jpg mema2.jpg mema3.jpg http://www.sciencedaily.com/releases/2013/06/130617160849.htm