알츠하이머 치료제의 가능성을 보인 고암모니아혈증 약물

KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2013-03-13

고암모니아혈증 치료제로 미국 FDA의 승인을 받은 약물인 부페닐(Buphenyl)이 알츠하이머에 수반되는 기억력 감퇴를 예방하고, 알츠하이머 증상 진행을 막을 수 있는 것으로 나타났다. 러쉬대학 메디컬센터의 과학자들이 ‘Journal of Biological Chemistry’ 최신호에 발표한 논문에 따르면 알츠하이머 모델 마우스에 투여된 부페닐은 마우스의 뇌에 유입되어서 신경의 성장을 촉진시키고 기억과 학습능력을 보호하는 인자들을 늘리는 것으로 나타났다. 이번 연구 결과는 부페닐의 알츠하이머 치료제로의 적용 및 부페닐의 구조에 기초한 새로운 약물의 개발에 도움이 될 것으로 기대되고 있다. 노인의 정신기능 장애를 특징적으로 나타내는 알츠하이머는 치매(dementia)의 가장 흔한 형태이다. WHO의 보고에 따르면, 전세계 60대 이상 노인의 10명 중 1명꼴로 알츠하이머병을 앓고 있으며, 환자 3명 중 1명만이 치료를 받고 있다. 현재 미국에는 알츠하이머 환자가 530만 명이 있으며 2050년에는 1600만 명으로 증가할 것으로 예상되고 있다. 전세계적으로 2050년에 1억 600만 명에게 알츠하이머가 발생할 것으로 예상된다. 알츠하이머 환자들의 뇌에서 기억과 인지 능력을 담당하는 부위에서 아밀로이드 단백질의 분해 산물인 아밀로이드 베타 플라크(amyloid beta plaque)와 신경섬유 농축체(neurofibrillary tangle)가 비정상적으로 다량 축적되어 있다. 이들 비정상적인 구조물들의 뇌에서의 신경 독성이 알츠하이머 환자들의 기억 능력 하락의 주요 원인으로 여겨지고 있다. 부페닐의 주성분은 소디움 페닐부티레이트(sodium phenylbutyrate)이다. 이 물질은 고암모니아혈증이라는 요소 회로 질환 치료제로 이용되고 있다. 이들 질환 환자들은 혈액 중에 비정상적으로 높은 수치의 암모니아가 존재하여 목숨을 위협받고 있다고 하다. 부페닐은 전구 약물로서 인체에 들어온 후에 베타-산화(beta-oxidation)에 의해서 대사되어 페닐아세테이트(phenylacetate)로 전환된다. 페닐아세테이트는 암모니아가 변환된 글루탐산과 접합되어서 페닐아세트글루탐산이 된 후에 소변을 통하여 배출된다고 한다. 최근에 부페닐은 겸상 적혈구 질환 치료제로의 가능성이 대두되었다. 또한 부페닐은 악성 신경교종이나 급성 골수성 백혈병에도 이용될 수 있는 것으로 보고되고 있다. 뿐만 아니라 부페닐은 초파리의 수명을 연장시키는 효과가 확인되어서 노화 연구에도 적용이 기대되고 있다. 그러나 부페닐이 최근에 가장 큰 관심을 모은 것은 지난 2011년에 파킨스병에 대한 효과이다. 2011년 3월 콜로라도대학의 연구팀이 ‘Journal of Biological Chemistry’에 발표한 논문에 따르면, 부페닐은 도파민 생성 뉴런을 보호하는 DJ-1이라는 유전자를 켬으로써 파킨슨병의 진행을 차단하는 것으로 보고되었다. 이번에 연구팀은 알츠하이머 모델 마우스에게 부페닐을 투여하는 시험을 실시하였다. 여기서 부페닐은 마우스의 뇌에 유입되어서 신경의 성장을 촉진시키고 기억과 학습능력을 보호하는 BDNF(brain-derived neurotrophic factor)와 NT-3(neurotrophin-3)이라는 향신경성 인자(neurotrophic factors)라는 일련의 단백질을 활성화시켰다고 한다. 이전 연구들에서 알츠하이머 환자들의 뇌에서는 이들 향신경성 인자들이 현저히 하락되어 있었다고 한다. 연구를 주도한 Kalipada Pahan 박사는 “향신경성 인자를 뇌에 직접 주사하거나 유전자를 전달함으로써 수치를 높일 수는 있다. 그러나 경구 투여로 이들 단백질의 수치를 높이는 것이 약물로서 효용성이 높으며, 가격 경쟁력도 뛰어날 것이다. 우리의 시험에서 알츠하이머 모델 마우스에 경구 투여된 부페닐은 뇌에 쉽게 유입되었으며 향신경성 인자들의 수치를 높임으로써 신경을 보호하고 기억력과 학습능력을 향상시켰다”고 설명했다. 알츠하이머 환자들의 뇌에서는 아밀로이드 플라크와 신경섬유 농축체의 2종의 비정상적인 구조가 신경 세포의 손상과 사멸의 주요 원인으로 여겨지고 있다. 이들 비정상적 구조로 인하여 뇌에서 신경 세포는 죽지만 성상세포(astroglia)와 같은 다른 뇌 세포들은 죽지 않는다고 한다. 이번 논문에서는 부페닐이 성상세포로부터 향신경성 인자들의 생산을 늘리는 것으로 나타났다. 부페닐은 단백질 카이네이즈 C(Protein Kinase C: PKC)라는 다른 단백질을 이용하는 기억력과 관련된 CREB(cyclic AMP response element-binding protein)도 촉진시켰다고 한다. Pahan 박사는 “알츠하이머가 어떻게 작용하는지를 이해하는 것은 이 질병의 진행을 중단시키고 뇌를 보호하는 보다 효과적인 약물의 개발에 매우 중요하다. 이제 우리는 부페닐을 알츠하이머 환자들을 대상으로 재확인해 볼 필요가 발생하였다. 이 결과가 환자들에게서 재확인된다면 우리는 이 참담한 퇴행성 신경질환에 대한 새로운 치료제의 길을 열 수 있을 것”이라고 결론을 내렸다. 그림 설명: 1. 알츠하이머 모델 마우스에서 부페닐 투여에 의한 BDNF와 NT-3 증가, 2. 부페닐 투여에 의한 신경 시냅스의 발달, 3. 알츠하이머 모델 마우스에서 부페닐 투여에 의한 기억력과 학습 능력 향상 Journal Reference: G. Corbett, A. Roy, K. Pahan. Sodium phenylbutyrate enhances astrocytic neurotrophin synthesis via PKC-mediated activation of CREB: Implications for neurodegenerative disorders. Journal of Biological Chemistry, 2013; DOI: 10.1074/jbc.M112.426536 Bu1.jpg Bu2.jpg Bu3.jpg http://www.sciencedaily.com/releases/2013/03/130308183706.htm