CHI3L1 단백질의 억제로 암 확산 감소

KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2014-12-26

사람과 다른 여러 동물에서 흔히 발견되는 특정 단백질의 수치를 낮추거나 차단함으로써 2종의 암이 마우스의 폐로 확산되는 것을 늦출 수 있는 것으로 나타났다. 이번 연구는 특정단백질이 조절을 제대로 받지 못하게 되었을 때에 암이 확산되는 길을 열어주는 것을 가리키고 있다. 또한 이러한 조절 불능을 막는 것이 암 전이에 대항하는 효과적인 치료법이 될 수 있음을 보여주고 있다. ‘Cancer Research’에 발표된 이번 연구를 주도한 브라운대학 의학 및 생명과학부 교수인 Jack A. Elias 박사는 “Chitinase 3-like-1(CHI3L1)은 감염증에 대항하는 능력에서 주요한 역할을 담당하는 모든 사람들이 갖고 있는 단백질이다. 그러나 이번 논문에서는 이 단백질이 암이 확산되는데 매우 중요한 역할을 수행하는 것을 보여주고 있다”고 설명했다. 이번에 브라운대학과 예일대학의 과학자들은 이 단백질이 암의 확산에 대한 단순한 표지자인지 아니면 전이 진행에서 핵심적인 역할을 수행하는지를 확인하는 연구를 진행했다. Elias 박사의 연구팀은 이전에 특발성 폐섬유증과 천식을 포함하여 다른 질병에서의 CHI3L1 단백질의 역할을 조사하였으며 각각의 질환에서 중심적인 역할을 하는 것을 확인했다고 한다. 여기서 더 나아가서 이번 연구에서는 CHI3L1이 암의 확산에서 역할을 하는 것을 입증했다. 이번 연구를 위하여 연구팀은 마우스에게 악성 흑색종과 유방암 세포를 주사한 후에 CHI3L1의 축적을 감소시키거나 차단하고 암의 확산 정도를 평가했다고 한다. 연구팀은 주로 폐를 대상으로 효과를 평가했지만 피부를 조사했을 때에 폐와 거울을 바라보는 것과 같은 유사한 효과를 확인했다고 한다. 연구팀은 CHI3L1 단백질에 대한 수년간의 연구에서 이 단백질을 변형시키는 여러 방법을 개발했다고 한다. 논문의 공저자로 브라운대학 분자미생물학 및 면역학과 교수인 Chun Geun Lee 박사는 CHI3L1 단백질을 만드는 유전자가 결실된 마우스를 제조했다. 또한 연구팀은 CHI3L1 단백질에 대한 항체도 제조하였으며, 단백질을 저해하는 소분자 물질도 발견했다. 이렇게 연구팀은 CHI3L1을 과다 발현시키거나 차단시키는 방법을 알게 되었으며, 이어진 일련의 시험에서 이들 기술을 마우스에 적용하여 어떤 현상이 일어나는지를 조사하여, CHI3L1 단백질의 조절에 영향을 받는 경로와 분자 연쇄반응을 확인할 수 있었다고 한다. 첫 번째로 연구팀은 사람과 마찬가지로 암이 진행되는 마우스에서 CHI3L1 단백질 수치가 높아지는 것을 확인했다. 특히 전이가 많이 이루어지는 폐의 세포들이나 암세포의 확산이 이루어지는 암의 단괴(nodule)에서 CHI3L1 단백질이 많이 발현되었다. 연구팀은 CHI3L1 단백질이 발현되는 마우스와 발현되지 않는 마우스에서 유방암과 악성 흑색종의 확산을 비교했다. 여기서 동일한 기간에 CHI3L1 단백질이 발현되는 마우스에서는 암 세포의 확산이 덜한 것으로 확인되었다. 마찬가지로 항체로 CHI3L1 단백질을 차단하면 흑색종이 폐로 확산되는 것이 감소했다. 연구팀은 CHI3L1 단백질의 작용을 개시시키는 단백질인 semaphorin 7a의 활성을 결핍시킨 마우스에도 동일한 시험을 실시했다. 여기서도 semaphorin 7a 발현 감소는 CHI3L1 활성을 낮추어서 흑색종의 폐 전이를 감소시켰다고 한다. 항체로 semaphorin 7a를 차단했을 때에도 동일한 효과가 확인되었다. Semaphorin 7a는 beta-1 integrin과 plexin C1이라는 2종의 단백질과의 상호작용을 통하여 CHI3L1 활성을 조절했다고 한다. beta-1 integrin은 자동차의 악셀레이터처럼 작용하여 CHI3L1의 생산을 늘리는 반면에 plexin C1는 브레이크처럼 작용했다. 연구팀이 beta-1 integrin을 중화시켰을 때에는 CHI3L1이 감소하고 암 전이가 줄어든 반면에 plexin C1을 중화 또는 감소시켰을 때에는 CHI3L1이 증가하고 암 전이도 증가했다고 한다 이번 결과는 CHI3L1 경로의 활성화가 유방암과 흑색종의 서로 다른 2종의 암을 확산시킴을 보여주고 있다. 때문에 연구팀은 이 단백질이 보다 다양한 역할을 할 수 있다고 생각하고 있다. Elias 박사는 “이번 연구는 전이 발생에 대한 기반 경로를 제시하는 것으로 생각된다”고 밝혔다. 그는 CHI3L1이 어떻게 암의 확산시키는지에 대하여 더 많은 연구가 필요하다고 지적했다. 또한 연구팀은 호흡기에 초점을 맞추었지만 다른 부위의 전문가들이 CHI3L1 단백질이 다른 여러 부위에서도 동일한 역할을 수행하는지를 밝혀주는 것도 기대하고 있다고 한다. 또한 추가 연구에서 CHI3L1 단백질의 기능 이상이 암의 확산을 가능하게 한다는 보다 확실한 증거가 확인된다면, 이 잘못된 경로를 제대로 조절하는 약물의 개발이 가능할 수 있다고 연구팀은 밝혔다. 연구팀은 이미 CHI3L1 항체를 제조하여 마우스를 대상으로 시험했기 때문에 사람에게도 적용하기를 기대하고 있다. 장기적으로 연구팀은 절제술 이후에 남겨진 암 세포들의 확산을 막는데 이용되기를 희망하고 있다고 한다. 그림설명: CHI3L1 단백질이 차단된 마우스와 활성화된 마우스의 폐에서의 흑색종 세포의 전이 비교. 전이된 흑색종 세포는 검은 색으로 나타난다. Journal Reference: B. Ma, E. L. Herzog, C. G. Lee, X. Peng, C.-M. Lee, X. Chen, S. Rockwell, J. S. Koo, H. Kluger, R. S. Herbst, M. Sznol, J. Elias. Role of Chitinase 3-like-1 and Semaphorin 7A in Pulmonary Melanoma Metastasis. Cancer Research, 2014; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-13-3339 CHI.jpg http://www.sciencedaily.com/releases/2014/12/141222111651.htm