세포들이 화학요법에 취약하도록 만드는 단백질 억제제

KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2014-12-15

요약: 삼중-음성 유방암은 들리는 만큼 나쁘다. 이 종양을 형성하는 세포들은 그 암이 강력한 맞춤 치료에 반응하도록 해줄 세 가지 단백질들이 없다. 그 대신에, 의사들은 의사들은 삼중-음성 유방암을 가진 여성들의 20퍼센트에서만 장기적인 효과를 보이는 전통적인 화학요법 약물들로 이들 환자들을 치료해야 했다. 삼중-음성 유방암은 들리는 만큼 나쁘다. 이 종양을 형성하는 세포들은 그 암이 강력한 맞춤 치료에 반응하도록 해줄 세 가지 단백질들이 없다. 그 대신에, 의사들은 의사들은 삼중-음성 유방암을 가진 여성들의 20퍼센트에서만 장기적인 효과를 보이는 전통적인 화학요법 약물들로 이들 환자들을 치료해야 했다. 이제 존스홉킨스대(Johns Hopkins University)에 있는 연구자들이 그 유방암 세포들이 화학요법의 효과를 견딜 수 있게 하는 방법을 발견했고—그들은 그 과정을 역전시키는 방법을 알아냈다. 그들의 발견에 대한 보고는 12월 1일 학술지 미국 과학원회보(Proceedings of the National Academy of Sciences)에 온라인으로 실렸다. 삼중-음성 유방암은 미국에서 모든 유방암 환자들 중 약 20퍼센트에 해당하고, 아프리카계-미국 여성들의 모든 유방암 중 30퍼센트를 차지한다. 화학요법에 대해 내성을 가지는 것 외에도, 그것은 유방암 줄기세포를 더 많이 포함하는 것을 알려져 있는데, 이것은 재발과 암을 가진 환자들을 사망으로 이끄는 전이성 종양을 만드는 원인이 된다. 이전의 연구는 삼중-음성 유방암 세포들이 단백질 산소 결핍 유도 인자(hypoxia-inducible factor (HIF))에 의해서 조절되는 것으로 알려진 많은 유전자들의 활성에서 눈에 띄는 증가를 보인다는 것을 밝혔다. 이 이전의 결과들을 고려해서, Gregg Semenza가 이끈 연구 팀은 HIF 억제제들이 화학요법의 효과를 향상시킬 수 있을지를 시험하기로 결정했다. “우리의 연구는 화학요법이 HIF를 켜고 HIF가 유방암 줄기 세포의 생존을 늘린다는 것을 보였는데, 이것은 재발과 전이를 막기 위해서 죽여야 하는 암 세포들”이라고 존스홉킨스대의 의학 C. Michael Armstrong 교수이며, 존스홉킨스 킴멜암센터(Johns Hopkins Kimmel Cancer Center) 전문가인 Semenza는 말했다. “좋은 소식은 우리가 HIF가 활동하는 것을 억제하는 약물들을 가지고 있다는 것”이라고 Semenza는 덧붙였다. Semenza의 연구는 화학요법제인 파클리탁셀(paclitaxel)을 가지고 실험실에서 키운 삼중-음성 유방암 세포들을 처리하고 HIF 수준에서의 변화를 살피는 것부터 시작했다. 치료 4일 후에, HIF 단백질과 활성 수준이 늘어났고, 살아남는 세포들 중에서 유방암 줄기 세포들의 비율도 늘어났다. 박사 후 연구원인 Debangshu Samanta가 이끈 Semenza의 팀이 HIF를 덜 가지도록 유전적으로 그 암세포들을 바꾸었을 때, 암 줄기세포들은 화학요법에 의한 죽음으로부터 더 이상 보호되지 않아서, 암 줄기 세포들이 파클리탁셀의 독성 효과에 견디기 위해서 HIF가 필요하다는 것을 증명해보였다고, Semenza는 말했다. 분자 수준에서, 그 팀은 HIF가 그 줄기 세포들의 생존을 늘리는 방법들 중의 하나는 암세포들로부터 화학요법제들을 내보내는 펌프처럼 작용하는 단백질인, 다제 내성 단백질 1(multidrug resistance protein 1 (MDR1))의 수준을 늘리는 것이라는 것을 발견했다. 그러나, 삼중-음성 유방암 세포에 파클리탁셀과 HIF 억제제인 디곡신(digoxin)을 함께 주었을 때, MDR1 수준이 올라가기 보다 더 낮아졌다. 삼중-음성 유방암 세포들을 이식한 쥐에서, 디곡신과 파클리탁셀을 가지고 한 치료는 파클리탁샐만으로 치료하는 것보다 종양 크기를 30퍼센트 더 줄어주었다. 그 조합 요법은 또한 유방암 줄기 세포의 수와 MDR1의 수준도 낮추었다. 디곡신과 함께 다른 화학요법제인 젬시타빈(gemcitabine)을 가지고 치료했을 때 3주 안에 종양의 부피를 완전히 줄였고 젬시타빈만으로 치료한 쥐에서 보였던 치료의 끝에 즉각적인 재발을 예방했다. 환자 데이터베이스의 분석은 화학요법제로 치료받은 삼중-음성 유방암을 가진 여성들 중에서, 그들의 종양에서 HIF의 활성이 평균보다 높은 이들은 평균보다 낮은 이들보다 유방암으로 죽을 확률이 더 높았다는 것을 보여주었다. Samanta는 그 HIF 억제제 디곡신이 이미 심부전을 치료하는데 식품의약국(Food and Drug Administration)의 승인을 받았다는 것을 강조했다. HIF를 억제하는 몇 가지 다른 약물들도 또한 확인되었고 현재 암환자들에서 시험 중이다. 만약 그 팀의 연구가 임상 시험들에서 확인되면, 그 연구자들은 잠재적으로 반응이 없는 환자들을 치료하기 전에 확인해서 더 효과적인 조합 요법을 줄 수 있을 것이라고 생각하고 있다. 그 논문의 다른 저자들은 존스홉킨스 의대의 Daniele Gilkes와, Pallavi Chaturvedi, Lisha Xiang을 포함한다. 이 연구는 국방부(W81XWH-12-1-0464)(W81XWH-12-1-0464)와, 메릴랜드 보건정신위생과(Maryland Department of Health and Mental Hygiene) (FH-B33-CRF), 삼중음성 유방암을 위한 신디로젠크랜스재단(Cindy Rosencrans Fund for Triple Negative Breast Cancer), WTFC 기구, 국립암연구소(National Cancer Institute) (K99-CA181352)로부터 연구지원을 받았다. Journal Reference: Debangshu Samanta, Daniele M. Gilkes, Pallavi Chaturvedi, Lisha Xiang, Gregg L. Semenza. Hypoxia-inducible factors are required for chemotherapy resistance of breast cancer stem cells. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2014; 201421438 DOI: 10.1073/pnas.1421438111 http://www.sciencedaily.com/releases/2014/12/141208152358.htm