재발/난치 악성 백혈병의 새로운 치료제 후보

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KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2014-12-02
러시아 제약회사와 함께 연구를 진행하고 있는 독일 괴테대학교 (Goethe University Frankfurt)의 혈액학자들은 필라델피아 염색체 양성 백혈병 중에서 가장 공격적인 형태와 효과적으로 싸우는 새로운 활성물질을 개발해 왔다. 필라델피아 염색체 양성 백혈병(Ph+) 환자들의 치료 기회는 최근 몇 년간 굉장히 많아졌다. 그럼에도 불구하고, 환자들의 많은 수가 현재의 치료법에 대한 내성으로 발전하고 있는 실정이다. 그러나 이번에 괴테대학교의 혈액학자들은 악성의 필라델피아 염색체 양성 백혈병에 유효한 새로운 물질을 찾아내어 in vitro와 in vivo에서 평가했다. 이 연구결과는 최근 출간된 “Leukemia (백혈병)” 저널에 보고되었다. 만성 골수성 백혈병(Chronic myeloid leukemia, CML)은 BCR-ABL이라는 이상 유전자로 인하여 발생하는 혈액암이다. 이 유전자 이상으로 9번과 22번 염색체의 유전물질의 교환이 발생하는 속칭 필라델피아 염색체가 형성된다. BCR-ABL은 다른 단백질에 인산 그룹을 부착시켜서 켜거나 끄는 타이로신 카이네이즈(tyrosine kinase)의 일종이다. BCR-ABL은 정상세포의 복제를 저해하고, 백혈구의 이상증식을 유도한다. CML은 주로 성인에게 발생하며, 3단계를 통하여 진행된다. 환자들이 백혈병으로 진단되는 만성기에 이어진 가속기와 죽음까지 이르는 급성기이다. CML 발생빈도는 10만 명당 1~2명 정도이며, 미국에서 CML 치료제의 시장은 20억 달러로 추산되고 있다. CML은 소분자 Bcr-Abl 타이로신 카이네이즈 길항제 (tyrosine kinase inhibitor, TKI)인 글리벡(imatinib)과 같은 분자 표적 치료 항암제를 이용하여 CML 환자들을 대상으로 8년간의 생존을 85%까지 크게 향상시켰다. 그러나 최근에 BCR-ABL 돌연변이로 글리벡 내성이 보고되고 있다. 그러나, 지금까지 확인된 Bcr-Abl 카이네이즈 돌연변이 17종에 대해서 타시그나 (nilotinib)와 스프라이셀(dasatinib)과 같은 더욱 강력한 2 세대 타이로신 카이네이즈 저해제들도 T315I를 포함하여 일부 돌연변이에는 효과를 내지 못하고 있다. 글리벡이 투여된 CML 환자들 중에서 30~40%에게서 저항성이 발생하고, 타시그나나 스프라이셀은 이들 저항성 발생 환자들 중에서 40~50%에게만 효과를 나타내고 있는 실정이다(GTB2013121187 / GTB2012110947). 정리하면 필라델피아 염색체를 가진 환자들은 만성 골수성 백혈병(CML) 또는 급성 림프성 백혈병(Ph+ ALL)으로 발전된다. 분자표적 치료의 개발로 인하여 처음으로 치료가 가능하게 된 백혈병이다. 선택적인 카이네이즈 저해제 활성의 물질은 암을 유발하는 유전자인 BCR/ABL에 직접 작용한다. 그러나, 많은 환자들이 얼마 지나지 않아 치료의 효과가 없어지게 된다. 이것은 BCR/ABL의 변이 때문이거나 아직 밝혀지지 않은 다른 메커니즘에 의한 것으로 알려져 있다. 현재 Ponatinib이란 약물이 유일하게 모든 임상적 약제 내성에 대하여 효과적으로 치료할 수 있는 약물로 알려져 있다. 그러나 유감스럽게도 Ponatinib은 생명을 위협할 수준의 부작용으로 인하여 매우 주의하면서 사용되어야만 한다. 모스크바에 위치한 Fusion Pharma는 PF-114란 혁신적인 카이네이즈 저해제를 개발해 왔다. PF-114는 Ponatinib 처럼 Ph+ 백혈병에 같은 효과를 가지면서 부작용을 감소시키는 것을 목표로 연구해 왔다. “Leukemia” 저널의 이번 호에 실린 연구는 Afsar Mian 교수의 주도로 진행되었다. 공동 연구를 진행한 Oliver Ottoman 교수와 Martin Rhthardt 교수는 괴테대학교 의과대학의 혈액종양과에 소속되어 있으며, PF-114가 Ponatinib과 마찬가지로 약제 내성의 Ph+ 백혈병에 유효하다고 보고했다. “이러한 연구결과들은 약제 내성을 보이는 필라델피아 염색체 양성 백혈병 환자들에게 PF-114 투여의 근거가 될 것이다. 괜찮은 효과와 양호한 부작용 프로파일은 추가적인 임상 1상 시험에서 환자들을 대상으로 시험될 것”이라고 Ruthardt 박사는 설명했다. “PF-114는 프랑크푸르트의 교수님들의 협력이 없었다면, 이번과 같은 연구 결과를 얻을 수 없었을 것이다. 이번 연구 결과를 바탕으로 2015년 상반기에는 글로벌 임상 1상 시험을 시작할 수 있을 것으로 기대한다”고 Fusion Pharma의 CEO, Ghermes Chilov는 말했다. 참고문헌: A A Mian, A Rafiei, I Haberbosch, A Zeifman, I Titov, V Stroylov, A Metodieva, O Stroganov, F Novikov, B Brill, G Chilov, D Hoelzer, O G Ottmann, M Ruthardt. PF-114, a potent and selective inhibitor of native and mutated BCR/ABL is active against Philadelphia chromosome- positive (Ph ) leukemias harboring the T315I mutation. Leukemia, 2014; DOI: 10.1038/leu.2014.326 http://www.sciencedaily.com/releases/2014/11/141128111330.htm