과도한 염증과 혈관 누출을 유발시키는 에볼라 바이러스 단백질

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KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2014-11-27
에볼라 바이러스에 감염된 세포의 표면에는 GP 당단백질이 대량으로 발현되게 된다. 이후 이들 GP 당단백질은 세포의 단백질 분해효소에 의하여 분할되어 세포에서 떨어져 수용성 형태가 된 후에 다른 세포에 영향을 끼친다고 한다. 이번에 PLOS Pathogens 11월 20일자로 발표된 새로운 논문에 따르면 이들 감염 세포 표면에서 발현되는 GP 단백질이 면역반응의 과도한 조절 이상을 유발시켜서 혈관의 투과도에 영향을 미쳐서 출혈열 증상을 유발시킬 수 있다고 한다. 에볼라 바이러스는 7종의 유전자를 보유하고 있다. 이들 유전자 중 하나인 GP는 분비되는 짧은 형태와 막에 박혀있는 보다 긴 형태의 2개의 연관 단백질을 인코딩하고 있다. 에볼라 바이러스에 감염된 세포에서는 막 표면에 긴 형태의 GP 당 단백질이 발현되며, 이후 세포의 금속성 단백질 분해효소인 TACE에 의해서 분할되어서 감염된 세포에서 떨어져 나오게 된다. 에볼라 바이러스에 감염된 사람들과 동물의 혈액에서는 모두 세포에서 떨어져 나오거나 분비된 GP 당단백질의 수치가 높은 것은 모두 관찰되고 있다. 이번에 프랑스 리용대학, International Center for Infectiology Research의 Viktor Volchkov 박사가 주도하는 연구팀은 조직 배양 시험에서 감염된 세포에서 떨어져 나오는 GP 당단백질과 분비되는 GP 당단백질을 모두 생산하였으며, 이들 당단백질을 사람의 세포를 대상으로 효과를 시험했다고 한다. 여기서 연구팀은 감염된 세포에서 떨어져 나온 GP 당단백질이 에볼라 바이러스의 표적인 대식세포(macrophage)와 수지상 세포(dendritic cells)라 불리는 면역세포와 결합하는 것을 발견했다. 이와 달리 분비형 GP 당단백질은 이들 면역세포에 영향을 주지 않는 것으로 확인되었다. 에볼라 바이러스에 감염된 세포에서 떨어져 나온 GP 당단백질이 이들 면역세포에 결합함으로써 TNFα, IL1β, IL6, IL8, IL12p40, IL1-RA, IL10 등의 염증 관련 면역 조절 물질들의 대량 유출이 발생하게 되는 것으로 나타났다. 또한 이들 면역세포의 활성화는 면역계의 공동 자극 분자인 CD40, CD80, CD83, CD86의 발현 증가와 상관 관계를 보여주었다. 특히 감염 세포 유래 GP 당단백질과 이들 면역 조절 물질들은 모두 수용성 단백질이기 때문에 혈류를 통하여 돌아다닐 수 있다고 한다. 이러한 점이 면역반응에서 감염 세포 유래 GP 당단백질의 생산과 유출이 통제되지 않음으로써 에볼라 환자들이 높은 열과 과도한 염증으로 쇼크가 유발되어 죽게 되는 이유를 설명해주고 있다. 연구팀은 세포 유래 GP 당단백질의 효과가 TLR-4라 불리는 물질에 의존하는 것도 발견했다. 면역세포가 세포 유래 GP 당단백질에 접촉하기 전에 특이적 항체로 TLR-4를 차단하는 것이 세포의 반응을 둔화시키고 면역 조절제의 방출을 제거하는 방법이라고 한다. 에볼라 바이러스의 감염으로 인하여 대량의 파괴적인 염증이 발생함에도 불구하고 에볼라 질환의 가장 큰 문제점은 혈관이 제기능을 잃는데 있다고 한다. 때문에 에볼라 질환의 이름이 에볼라 출혈열(hemorrhagic fever)이라 불리고 있다. 혈관 이상 증상에 대한 세포 유래 GP 당단백질 효과를 시험하기 위하여 연구팀은 혈관을 구성하는 내피세포의 투과도에 대한 영향을 시험하였다. 여기서 연구팀은 세포 유래 GP 당단백질이 직접 및 면역세포에서 생산된 면역 조절제 칵테일과 함께 내피세포의 투과도를 늘릴 수 있음을 확인했다. 이번 연구 결과는 감염된 사람이나 동물들을 대상으로 재확인해 볼 필요가 있지만. 연구팀은 에볼라 바이러스에 감염된 세포에서 떨어져 나온 GP 당단백질이 숙주의 염증 반응을 과도하고 조절되지 않게 만듦으로써 혈과의 투과도를 높임을 보여주고 있다고 결론을 내렸다. 더하여 연구팀은 TLR4에 작용하는 항체들이 이들 염증 반응을 줄이는데 이용될 수 있다고 설명했다. 그림설명: 에볼라 바이러스에 감염된 세포에서는 비리온(virion)과 수용성 GP 당단백질이 유리된다. 이들 감염 세포 유래 GP 당단백질은 TLR4를 통하여 수지상 세포와 대식세포에 결합하여 이들 세포를 활성화시킴으로써 염증 반응을 촉발시킨다. 수용성 GP 당단백질은 혈액을 돌아다니면서 다른 세포에도 영향을 끼치게 된다. 이들 세포들에서 염증성 물질의 방출이 다른 항원 제시 세포, 림프구, 내피세포, 간 세포 등의 소집과 활성화를 유도한다. 종합적으로 감염 세포 유래 GP 당단백질은 혈관 투과도를 늘림으로써 세포의 기능과 장기 부전을 유발시키게 된다. Journal Reference: Beatriz Escudero-Pérez, Valentina A. Volchkova, Olga Dolnik, Philip Lawrence, Viktor E. Volchkov. Shed GP of Ebola Virus Triggers Immune Activation and Increased Vascular Permeability. PLoS Pathogens, 2014; 10 (11): e1004509 DOI: 10.1371/journal.ppat.1004509 Ebola.png http://www.eurekalert.org/pub_releases/2014-11/p-aev111314.php