뇌종양 치료에서 혼합 항체 치료의 효능

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KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2014-10-28
교아세포종 (Glioblastoma, GBM)은 성인에서 발생되는 악성 신경교종 (glioma)으로 가장 일반적인 형태의 뇌종양이다. 혈액-뇌 와 혈액-종양 간에 존재하는 장벽에 의해 보호를 받지만 GBMs는 T 세포들에 의해 활발하게 침투된다. 이전 연구들은 IDO,CTLA-4와 PD-L1이 GBM 면역을 억제하는데 참여하는 중요한 분자임을 보여주고 있다. 이러한 현상은 IDO가 매개하는 조절 T 세포 (regulatory T-cell, Treg; CD4+CD25+FoxP3+)의 축적, T 세포가 발현하는 CTLA-4와 수지상 세포가 발현하는 CD80 와의 상호작용 및 종양과 대식세포가 발현하는 PD-L1과 T 세포가 발현하는 PD-1과의 상호작용을 포함한다. 각 경로를 억제하는 방법은 실험용 GBM 모델에서 생존을 증가시키는 것으로 보고되었다. 그러나 뇌 종양들에서 모든 3 경로들을 동시에 목표로 하는 치료법의 영향은 조사된 바가 없다. 이 보고서에서 미국 시카고 프리쯔커 의대(The University of Chicago Pritzker School of Medicine) 의 마시 레즈니악 (Maciej S. Lesniak) 교수 연구팀은 CTLA-4와 PD-L1로 자극된 조건에서 IDO 가 결핍된 생쥐는 정상인 생쥐에 비해 생존에서 이득이 있었다고 발표했다. 다음으로 연구팀은 트립토펜 이화 효소 발현에 관한 새로운 결과를 얻어냈고, 이어 잘 확립된 신경교종의 생쥐 모델에서 IDO, CTLA-4 와 PD-L1 의 치료적 차단이 종양 침투 Tregs를 현저히 감소시키는 현상을 관찰했다. 이것은 T 세포가 매개하는 장기적인 생존을 크게 향상시킨 결과와 일치했다. 실제로 두개 내의 종양을 갖고 있는 생쥐의 100%가 3가지 혼합 치료를 통해 장기간 생존을 했다. CD44, CTLA-4, PD-1와 IFN-g를 발현하는 T 세포의 빈도는 면역 치료제들이 주사된 후 시간에 따라 다르게 나타났다. 종합해 볼 때 이러한 데이터는 악성 신경교종에서 혼합적으로 면역 활성화 항체와 약물을 사용하는 것이 GBM 환자들의 생존을 향상시킬 수 있는 잠재성이 있는 전략임을 보여주는 강력한 증거를 제시하고 있다. 다형성아교모세포종(Glioblastoma multiforme, GBM)은 현재 50,000명 이상의 환자들이 있는 성인에서 가장 흔한 악성 뇌 종양이다. GBM 환자들은 적극적인 수술 제거, 방사선 치료와 약물요법을 받지만 전체적인 생존은 진단 후 14.6개월 정도밖에 되지 않는다. GBM 은 신경계통, 전신경 (proneural), 전형적, 간엽성 (mesenchymal)의 4 가지 형태로 나뉘어진다. 서로 다른 아형은 특징적인 종양 형성 단계에 따라 나뉘어지고 치료에 대한 새로운 반응 속도도 다르며 T 세포 침투의 패턴도 다양하다. GBM의 다양성을 볼 때 모든 4가지 유전적인 아형들에 의해 발현되어 치료적으로 목표화할 수 있는 특정 유전자들을 발견하는 것은 매우 중요한 일이다. IDO(Indoleamine 2, 3 dioxygenase 1)는 정상 상태에서는 발현되지 않지만 중추신경계의 유조직 (parenchyma)에서 서로 다른 레벨로 발현되는 트리토펜 (tryptophan) 이화작용적인 효소이지만 GBM 환자들의 90%에서 유도된다. 또한 낮은 단계의 신경교종과 비교해 볼 때 GBM에서 높은 IDO 발현이 관찰되는 것으로 보아 변형의 정도가 IDO의 발현 수준을 조절하는 역할을 할 수 있음을 제안하고 있다. IDO 발현 수준이 높은 GBM 환자들은 전체적으로 생존이 짧았다. 최근에는 IDO를 발현할 수 있는 다른 세포들이 아닌 뇌 종양 세포들에 의한 IDO 발현이 종양 세포가 유도하는 면역 억제 반응에서 매우 중요하다고 보고된 바 있다. 말초 종양 모델에서 수지상 세포들에 의해 발현되는 IDO는 항종양 면역 반응을 억제하는데 핵심적인 역할을 하는 것으로 보인다. 신경교아종에서 면역 억제는 골수 유래 억제 세포들의 호출, 증가된 인터루킨 10과 TGF-b와 조절 T 세포들 (Treg, CD4+CD25+FoxP3+)과 연관된 특징들을 갖고 있다. 특히 Treg는 GBM 에서 높은 CTLA-4 와 GITR을 지속적으로 높게 발현하는 것으로 특징지어지고 강력한 면역 억제적인 아형이다. Treg 활성화, 팽창과 호출에 대한 IDO 의 영향을 기반으로 최근에 연구팀은 뇌종양에서 Treg 수준들을 조절하기 위해 IDO를 요구하는 주요한 세포 타입이 있는지를 조사했다. 연구팀은 Treg 변형에서의 역할을 기반으로 IDO를 발현하는 수지상 세포가 요구될 것으로 가정했다. 그러나 조사를 통해 IDO를 발현하는 수지상 세포들이 Treg 증식을 조절하지만 이 기작은 CD4+CD25-FoxP3- 세포들이 CD4+CD25+FoxP3+ Treg 세포로의 전환에만 의존했다. 신경교종에서 거주하는 Tregs는 주로 흉선에서 유래된 점을 고려할 때 이것은 왜 IDO-/- 수지상 세포들이 뇌 종양에서 Treg 수준에 영향을 주지 못하는 이유를 설명하고 있다. 첫째, 연구팀은 IDO가 결여된 악성 신경교종과 정상적인 신경교종에 대한 면역 반응을 결정함으로 종양 이식의 타이밍이 종양 제거에 중요한 역할을 하고 있음을 보여주고 있다. 또한 연구팀은 현재 사용 중인 temozolomide(Temodar)와 IDO 억제를 목표로 한 혼합적인 치료 영향을 조사했지만 악성 신경교종의 전체적인 생존에는 크게 영향을 미치지 못했다. 확립된 신경교종 모델에서 CTLA-4, PD-L1과 IDO를 함께 차단하는 방법은 종양 거주 Tregs를 현저히 감소시키고 동시에 생존을 증가시켰다. 그러나 공격적인 두개 내로의 흑색종 모델에서 유사한 전략의 영향을 조사했을 때는 미미한 생존 효과만이 관찰되었다. 종합해 볼 때 이러한 결과들은 뇌 종양에서 면역 억제 경로들에 대한 치료적 목표화가 임상적인 치료 잠재성이 있음을 강력히 시사하고 있다. (그림 설명) CTLA-4, PD-L1과 IDO를 동시 차단하는 방법이 뇌종양에 대한 생존을 향상시킨 결과. GL261 뇌종양 세포들을 정상 생쥐에 주사한 후 D1-MT, D1-MT 와 CTLA-4 mAb, D1-MT 와 PD-L1 mAb 나 D1-MT, CTLA-4 와 PD-L1 mAbs 로 치료한 후 생존 결과를 분석한 데이타. IDO.jpg http://clincancerres.aacrjournals.org/content/20/20/5290.abstract