난치성 소아 뇌종양에 대한 유망 치료제

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KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2014-11-21
미국 노스웨스턴 의과대학의 과학자들이 유전자 돌연변이로 어린이들에게 발생하는 희귀, 난치성 뇌종양에 대한 새로운 유망 치료제를 발견했다. 연구팀에 따르면 GSKJ4라는 새로운 약물을 이용하면 종양을 형성시키는 돌연변이의 산물을 저해함으로써 소아 뇌줄기 신경교종(pediatric brainstem glioma)이 발생한 마우스에서 종양의 증식을 지연시키고 생존 기간을 연장시키는 효과가 확인되었다고 한다. 확산 내재성 뇌 교종(diffuse intrinsic pontine glioma: DIPG)으로도 불리는 이 난치성 뇌종양은 호흡, 심장박동, 운동기능, 감각 경로와 같은 인체의 필수 기능을 통제하는 뇌줄기에 발생했기 때문에 치료가 매우 어렵다고 한다. 수술로 DIPG를 제거하려고 하면 신체의 기능에 이상이 발생하기 때문에 절제할 수가 없으며, 방사선 요법이나 화학요법도 종양 발생 부위에서는 충분한 효과를 내지 못하고 있다. 또한 DIPG 환자들의 대부분이 진단 후 1년 이상을 생존하지 못하는 것으로 보고되어 있다. 연구를 주도한 동대학 신경외과학과 교수인 Rintaro Hashizume 박사는 “지난 수십 년간 DIPG 환자들의 생존에 있어서 큰 발전은 없었기 때문에 보다 효과적이고 새로운 치료법이 요구되어 왔다”고 설명했다. Hashizume 박사는 동대학 C. David James 교수와 협력하여 DIPG 환자들의 대부분에게서 발견되는 H3F3A 돌연변이에 초점을 맞추어서 연구를 진행했다. H3F3A 유전자는 히스톤(histone)이라는 단백질을 인코딩(encoding)하고 있다. 히스톤은 DNA 가닥이 감기는 실패와 같은 역할을 한다. 히스톤에 DNA 가닥이 감김으로써 진핵생물의 거대한 유전자가 세포 핵으로 들어가는데 필요한 응축이 이루어지게 된다. 이 예상하지 못했던 사실은 DIPG 발생에서 히스톤의 돌연변이가 큰 역할을 함을 가리키고 있다. 이 돌연변이는 유전자 발현에 영향을 주는 경로인 히스톤 메틸화(methylation)을 감소시킨다. 때문에 연구팀은 약물을 이용하여 히스톤 메틸화를 회복시킴으로써 종양 형성을 막을 수 있을 것으로 생각하고 있다. 면역 질환 치료를 위하여 메틸화를 증가시키는 것으로 알려져 있는 GSKJ4라는 소분자 물질이 DIPG에 효과가 있을 수 있다고 생각하게 되었다고 한다. 이번에 연구팀은 자신들의 생각을 확인하는 시험을 실시했다. ‘Nature Medicine’에 발표된 논문에 따르면 GSKJ4가 10일간 투여된 DIPG 모델 마우스는 위약이 투여된 대조군보다 현저히 오랫동안 생존한 것으로 확인되었다. Hashizume 박사는 “우리는 히스톤 돌연변이와 관련된 약물 치료로 첫 번째 결과를 얻어서 기쁘게 생각한다. 더하여 우리는 이들 돌연변이를 보유한 DIPG 환자들에게 유용한 물질도 발견했다”고 밝혔다. 현재 연구팀은 DIPG에 대하여 효과를 내는 저해제들을 알고 있으며, 이들의 치료 효과를 더욱 오랫동안 유지시키기 위한 연구를 계획하고 있다. 또한 연구팀은 동물 모델을 대상으로 방사선 요법과 약물의 병용도 시험하려고 하고 있다. 최종적인 목표는 사람들을 대상으로 하는 임상시험이지만 이를 위해서는 더 많은 과학적인 근거가 필요하다고 한다. 지난 수십 년간 DIPG의 이해에 대해서는 많은 발전이 이루어지지 못했으며, 그 이유는 다음과 같다. 첫 번째로 미국에서만 매년 200명이라는 아주 적은 사람들에게 발생하고 있다. 더하여 종양이 환자의 뇌줄기에서 발생하기 때문에 살아있는 환자들로부터 DIPG 조직을 수집하는 것이 어려웠다. 이런 이유로 연구를 위하여 활용하기 위한 DIPG의 자원은 매우 제한적이었다고 한다. 다행히도 수년 전에 UC 캘리포니아의 외과의사인 Nalin Gupta 박사가 DIPG 환자들로부터 안전하게 조직을 분리하는 기술을 개발하여 이제 본격적인 연구가 진행될 수 있게 되었다. 연구팀은 이들 시료를 이용하여 지속 가능한 세포주(cell line)를 확립하였으며 자신들이나 다른 연구자들이 시험할 수 있게 해주었다. James 교수는 “우리는 이번 발견이 어린 DIPG 환자들에게 큰 도움이 되기를 희망한다”고 밝혔다. 그림설명: 1. GSKJ4의 DIPG 세포의 증식 및 집락 형성 저해 효과, 2. DIPG 마우스 모델에서 GSKJ4의 항암 효과 Journal Reference: Rintaro Hashizume, Noemi Andor, Yuichiro Ihara, Robin Lerner, Haiyun Gan, Xiaoyue Chen, Dong Fang, Xi Huang, Maxwell W Tom, Vy Ngo, David Solomon, Sabine Mueller, Pamela L Paris, Zhiguo Zhang, Claudia Petritsch, Nalin Gupta, Todd A Waldman, C David James. Pharmacologic inhibition of histone demethylation as a therapy for pediatric brainstem glioma. Nature Medicine. 2014. doi:10.1038/nm.3716 histone1.jpg histone2.jpg http://www.eurekalert.org/pub_releases/2014-11/nu-ptf111314.php