백혈병 세포를 항암제에 민감하게 만드는 방법

KISTI 『글로벌동향브리핑』 2009-12-26

텍사스 MD 엔더슨 암 센터의 과학자들이 암세포들이 에너지 생성에 관련된 세포내 경로가 기존에 알려진 피루베이트(pyruvate) 산화 보다는 지방산 산화를 주로 이용되는 것을 발견했다. 이 결과는 사람의 백혈병 세포를 아폽토시스(apoptosis)라 불리는 세포사멸을 유도하는 물질에 민감하게 만드는 방법을 제시하고 있다. 연구팀은 이번 연구결과를 ‘Journal of Clinical Investigation’ 최신호에 발표했으며, 임상에서 백혈병을 치료하는 새로운 전략으로 적용되기를 희망하고 있다. 약 100년 전에 노벨상 수상자인 독일의 Otto Warburg은 암의 주요 원인이 영구적인 호흡결실에 의한 세포의 산소부족이라고 강조했다. 이후에 지금까지 암세포는 에너지 공급 물질의 산화 보다는 해당 과정(glycolysis)에 의한 ATP 생성이 주류를 이루고 있는 것으로 연구되고 있다. 그러나 연구팀은 백혈병 세포에서는 미토콘드리아 결합해제(mitochondrial uncoupling: ATP의 합성이 없는 산소의 지속적 감소)가 세포의 해당 저해 산화능력의 결실을 유도하여 피루베이트 산화 보다는 지방산 산화를 주로 이용하도록 전환시키는 것을 발견했다고 한다. Michael Andreeff과 Heinrich Taegtmeyer가 주도한 이번 연구결과에 따르면 백혈병 세포의 지방산 산화를 저해하는 약물인 etomoxir과 ranolazine을 투여하면 백혈병 세포의 증식이 저해되는 것을 확인했다고 한다. Etomoxir는 심장질환에 대하여 임상시험이 실시되었지만 예상하지 못한 독성이 확인되어 개발이 중단된 약물이며 ranolazine은 만성 협심증 치료에 승인된 약물이다. 더하여 연구팀은 etoxomir는 백혈병 세포가 아폽토시스 유도 약물인 ABT-737에 민감하게 만드는 것을 발견했다. 이 효과는 백혈병 세포 및 이들 세포가 이종 이식된 마우스 모델에서 모두 확인되었다. ABT-737은 항아폽토시스 단백질인 Bcl-2를 포함하여 Bcl-XL, Bcl-w을 저해하는 효과를 갖고 있다. Bcl-2 단백질의 유전자는 18번 염색체에 위치하는 발암 유전자로 미토콘드리아의 내막에서 암 단백질을 합성하여 세포의 자연사를 억제하고, 정상세포의 교체를 방해하여 세포의 생존시간을 연장시킴으로써 암의 증식에 관여한다. 마찬가지로 지방산 합성 저해제인 올리스탯(orlistat)도 백혈병 세포를 민감화시켜서 ABT-737의 항암효과는 높였다고 한다. 이는 지방산 합성이 세포의 생존능을 촉진시킨다는 사실을 재확인시켜주고 있다. 더하여 연구팀은 지방산 합성 조절이 Bak 의존 미토콘드리아 투과 전이(mitochondrial permeability transition) 활성을 조절하는 것을 발견했다. 더욱 중요한 사실은 etomoxir와 ABT-737 또는 cytosine arabinoside를 병용 투여하면 휴지상태의 백혈병 전구 세포가 급성 백혈병으로 발전하는 비율을 약 50%나 줄여주었다는 사실이다. 따라서 연구팀은 지방산 산화가 사람의 백혈병 세포의 생존에 필수적이며, 이를 저해하는 방법이 백혈병을 치료하는 새로운 방안이 될 수 있다고 결론을 내렸다. 그림설명: 백혈병 세포의 에너지 대사 및 산소 소비에 대한 도해 JCI38942_f1.jpg 출처 : http://www.sciencedaily.com/releases/2009/12/091221215552.htm